Störung der Geschlechtsentwicklung 46,XY, durch testikulären 17,20-Desmolase-Mangel

Die meisten Fälle werden durch Veränderungen im CYP17A1-Gen verursacht, die die Produktion von Sexualhormonen, einschließlich Testosteron, verringern.
Familien fragen oft nach den Ursachen und Risikofaktoren der 46,xy-Störung der Geschlechtsentwicklung infolge eines Testikular-17,20-Desmolase-Mangels, und die meisten hängen mit vererbten Genveränderungen zusammen.
Sie folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang, sodass jede Schwangerschaft eine Wahrscheinlichkeit von 25% hat, wenn beide Eltern die gleiche Genveränderung tragen.
Einige Risiken sind in unserer DNA angelegt und werden in Familien weitergegeben.
Es gibt keine nachgewiesenen Ursachen durch Lebensstil oder Umwelt, und Alltagsgewohnheiten verändern das Risiko nicht.

Genetische Risikofaktoren

Veränderungen in einer kleinen Gruppe von Genen, die Hormone bilden, können einen entscheidenden Schritt blockieren, der männliche Hormone (Androgene) herstellt. Bei der 46,XY-Geschlechtsentwicklungsstörung aufgrund eines Testikulären 17,20-Desmolase-Mangels betreffen diese genetischen Veränderungen vor allem das Enzym, das die 17,20-Lyase-Aktivität bereitstellt. Einige Risikofaktoren werden über unsere Gene vererbt. Die meisten Fälle sind autosomal-rezessiv und können in Familien oder Gemeinschaften gehäuft auftreten. Deshalb konzentrieren sich die genetischen Risikofaktoren bei der 46,XY-Geschlechtsentwicklungsstörung aufgrund eines Testikulären 17,20-Desmolase-Mangels darauf, wer bestimmte Varianten trägt.

• CYP17A1-Varianten: Veränderungen im CYP17A1-Gen können die 17,20-Lyase-Aktivität vermindern und dadurch die Androgenproduktion unterbrechen. Das ist die häufigste genetische Ursache der 46,XY-Geschlechtsentwicklungsstörung aufgrund eines Testikulären 17,20-Desmolase-Mangels. Verschiedene Varianten können zu einem leichteren oder schwereren Enzymverlust führen.

• POR-Varianten: Veränderungen im POR-Gen schwächen das Hilfsprotein, das CYP17A1 benötigt, und verringern so die 17,20-Lyase-Funktion. Das kann zu einer Untervirilisierung führen, die dieser Erkrankung ähnelt. Einige Varianten beeinflussen auch andere Steroidschritte.

• CYB5A-Varianten: Varianten in CYB5A verringern Cytochrom b5, einen natürlichen Verstärker der 17,20-Lyase, sodass die Androgensynthese sinkt. Betroffene können außerdem eine Methämoglobinämie haben, die das Blut weniger sauerstofftransportfähig macht. Diese Varianten können der 46,XY-Geschlechtsentwicklungsstörung aufgrund eines Testikulären 17,20-Desmolase-Mangels zugrunde liegen.

• Autosomal-rezessiv: Die Erkrankung tritt typischerweise auf, wenn ein Kind zwei nicht funktionierende Kopien des Gens oder der Gene erbt, je eine von jedem Elternteil. Anlageträger haben meist keine Symptome. Jede Schwangerschaft hat eine Wahrscheinlichkeit von 25% (1 in 4) für ein betroffenes Kind, wenn beide Eltern Anlageträger sind.

• Familiäre Häufung: Wenn ein Kind oder eine nahe Verwandte oder ein naher Verwandter betroffen ist, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass Eltern oder Geschwister dieselbe Variante tragen. Eine stufenweise Anlageträgerdiagnostik kann zeigen, wer in der Familie gefährdet ist. Die Ergebnisse helfen bei der weiteren Familienplanung.

• Verwandte Eltern: Wenn Eltern gemeinsame Vorfahren haben oder biologisch verwandt sind, tragen sie mit größerer Wahrscheinlichkeit dieselbe seltene Variante. Dadurch steigt die Wahrscheinlichkeit für eine 46,XY-Geschlechtsentwicklungsstörung aufgrund eines Testikulären 17,20-Desmolase-Mangels bei Kindern. Eine genetische Beratung kann das individuelle Risiko erklären.

• Gemeinschaftsvarianten: In einigen Gemeinschaften wurde eine historische Variante über Generationen häufiger. Das kann die lokalen Raten der Erkrankung erhöhen und gezielte Tests besonders sinnvoll machen. Das Wissen um solche Muster in der Gemeinschaft hilft dabei, das Screening anzupassen.

• Schwere der Variante: Dasselbe Gen kann Varianten tragen, die noch etwas oder fast keine Enzymaktivität übrig lassen. Das erklärt, warum die Merkmale bei der Geburt bei Menschen mit 46,XY-Geschlechtsentwicklungsstörung aufgrund eines Testikulären 17,20-Desmolase-Mangels stark variieren. Die Hormonprofile im Labor spiegeln oft das Ausmaß des Enzymverlusts wider.

• De-novo-Veränderungen: Gelegentlich entsteht eine neue Variante in der Eizelle oder im Spermium und führt zusammen mit einer vererbten Variante zur Erkrankung. Das ist selten, kann aber Fälle ohne bekannte Familiengeschichte erklären. Eine bestätigende genetische Untersuchung klärt die Vererbung und das Wiederholungsrisiko.

Übertragung

Der 46,XY-Unterschied der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Mangels an testikulärer 17,20-Desmolase ist nicht ansteckend; er kann nicht durch Kontakt, Luft, Nahrung oder Körperflüssigkeiten übertragen werden. Es handelt sich um eine genetische Erkrankung, die am häufigsten autosomal-rezessiv vererbt wird – beide Eltern tragen unbemerkt jeweils eine Kopie des veränderten Gens, sind aber gesund, und bei jeder Schwangerschaft besteht eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, dass das Kind die Erkrankung hat, eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, dass das Kind Träger ist, und eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, dass das Kind keine der beiden Kopien erbt. Seltener kann eine neue Genveränderung die Erkrankung verursachen, auch wenn es keine Familienanamnese gibt. Wenn du Fragen zur genetischen Vererbung des 46,XY-Unterschieds der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Mangels an testikulärer 17,20-Desmolase und zu seinem Erbgang hast, kann eine Fachperson für Genetik dein familiäres Muster und die Testoptionen mit dir besprechen.

Wann man seine Gene testen sollte

Ziehe genetische Tests in Betracht, wenn das äußere Genitale bei Neugeborenen atypisch aussieht, die Pubertät verzögert ist oder ausbleibt oder Laboruntersuchungen niedrige Androgene mit erhöhten Vorstufen zeigen. Lass früher testen, wenn es in der Familie eine Vorgeschichte von 46,XY-Störung der Geschlechtsentwicklung (DSD) oder unerklärter Unfruchtbarkeit bei Männern gibt. Die Ergebnisse können dir bei der Hormonbehandlung, der Familienplanung und der lebenslangen Versorgung helfen.

Viele Menschen fragen: „Was bedeutet das für meine Zukunft?“, besonders nach einer neuen Diagnose wie einer 46,XY-Abweichung der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines testikulären 17,20-Desmolase-Mangels. Im Alltag geht es meist vor allem um den Hormonhaushalt, das Wachstum und die Fruchtbarkeit. Mit einer individuell angepassten Hormonersatzbehandlung spüren viele Menschen im Laufe der Zeit mehr Energie, stärkere Knochen und eine bessere Stimmung. Die Pubertät braucht unter Umständen medizinische Unterstützung, damit sie sich weiterentwickeln kann. Manche entwickeln kleine Hoden und weniger Körperbehaarung; andere bemerken ohne Behandlung weitergehende Auswirkungen wie geringe Libido oder Müdigkeit. Eine frühe Versorgung kann einen spürbaren Unterschied machen, vor allem für die Körpergröße, die Knochenstabilität und das seelische Wohlbefinden.

Was Forschung und Erfahrung über die Zukunft nahelegen, ist Folgendes: Die meisten Menschen mit dieser Erkrankung haben eine normale Lebenserwartung. Die wichtigsten Gesundheitsrisiken hängen mit einem unbehandelten Hormonmangel zusammen, zum Beispiel mit Osteoporose oder Stoffwechselproblemen. Das Tumorrisiko in unterentwickelten Gonaden scheint geringer zu sein als bei einigen anderen DSD, kann aber dennoch bestehen. Deshalb werden regelmäßige Kontrollen sowie bildgebende Untersuchungen oder operative Entscheidungen individuell getroffen. Die Fruchtbarkeit ist meist deutlich vermindert oder nicht vorhanden, weil der Enzymblock die Produktion von Sexualhormonen und Spermien einschränkt. Möglichkeiten wie Samenspende oder Adoption helfen vielen Menschen jedoch dabei, eine Familie zu gründen.

Wenn du die Prognose verstehst, kann dir das bei der Planung und bei Entscheidungen im Alltag helfen. Zu den frühen Anzeichen einer 46,XY-Abweichung der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines testikulären 17,20-Desmolase-Mangels gehören oft eine ausbleibende Pubertätsentwicklung und ein niedriger Testosteronspiegel. Wenn die passende Hormonbehandlung beginnt, kann das diese Beschwerden lindern und langfristig die Knochen- und Herzgesundheit unterstützen. Auch die seelische Gesundheit ist wichtig. Unterstützung durch Gleichbetroffene und Beratung kann bei Fragen zum Körperbild, zur Identität und zur sexuellen Gesundheit helfen. Sprich mit deiner Ärztin oder deinem Arzt darüber, wie deine persönliche Aussicht aussehen könnte. Dazu gehört auch die Überwachung von Knochen, Cholesterin und Blutdruck sowie die Frage, ob die Gonaden im Laufe der Zeit kontrolliert werden sollten.

Die Behandlung bei einer 46,XY-Störung der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Mangels an testikulärer 17,20-Desmolase konzentriert sich auf Hormonersatz, Unterstützung für ein gesundes Wachstum und die Knochengesundheit sowie auf sorgfältige Entscheidungen zur Fruchtbarkeit und zur Entwicklung der Genitalien. Da der Körper nicht genug Testosteron und nachgeschaltete Sexualhormone bilden kann, setzt das Behandlungsteam in der Regel eine individuell angepasste Hormontherapie in der Pubertät und bis ins Erwachsenenalter ein; deine Ärztin oder dein Arzt kann die Dosis anpassen, um Nutzen und Nebenwirkungen auszubalancieren. Wenn die Hoden Hormone nicht ausreichend produzieren oder außerhalb des Hodensacks liegen, kann eine Operation besprochen werden, um sie in den Hodensack zu verlagern, nicht funktionstüchtiges Gewebe zu entfernen, wenn ein Krebsrisiko ein Thema ist, oder eine Hypospadie zu behandeln, begleitet von einer sorgfältigen Beratung über Zeitpunkt und Ziele. Wenn du eine spätere Fruchtbarkeit in Betracht ziehst, kann eine Spermiengewinnung infrage kommen, falls eine gewisse Hodenfunktion vorhanden ist, oder du besprichst Optionen wie Spendersamen; eine frühe Überweisung an eine Fachärztin oder einen Facharzt für Reproduktionsmedizin hilft dabei, realistische Erwartungen zu entwickeln. Unterstützende Versorgung kann einen echten Unterschied dafür machen, wie du dich im Alltag fühlst, einschließlich regelmäßiger endokriner Verlaufskontrollen, Untersuchungen der Knochengesundheit, Unterstützung für die psychische Gesundheit und der Anbindung an erfahrene DSD-Teams für gemeinsame Entscheidungen.

Die meisten Fälle gehen auf Veränderungen in einem Gen für die Hormonbildung zurück, die die Fähigkeit der Hoden zur Produktion von Androgenen (männlichen Sexualhormonen) verringern. Diese Hormone prägen die sexuelle Entwicklung vor der Geburt und in der Pubertät. Dafür sind meist zwei Genveränderungen nötig – eine von jedem Elternteil –, und zwar in einem Gen, das den 17,20-Lyase-Schritt des Hormonstoffwechsels steuert. Am häufigsten ist das CYP17A1-Gen beteiligt, und gelegentlich spielen sogenannte „Helfer“-Gene wie POR oder CYB5A eine Rolle. Ein „Träger“ bedeutet, dass du die Genveränderung hast, aber möglicherweise keine Symptome zeigst. Selbst innerhalb derselben Familie kann die Auswirkung unterschiedlich sein: Manche Menschen haben bei der Geburt deutlichere Unterschiede an den Genitalien oder in der Pubertät mehr Schwierigkeiten als andere. Eine genetische Untersuchung bei 46,XY-Differenz der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines Mangels an testikulärer 17,20-Desmolase kann die Ursache bestätigen und die Risiken für Geschwister und zukünftige Schwangerschaften klären. Eine Fachkraft für Genetik kann dir die Ergebnisse erklären, mit dir die Chancen für zukünftige Kinder besprechen und dich bei der Familienplanung unterstützen.

Im Alltag kann es schwieriger sein, die Hormontherapie bei 46,XY-Differenzierung der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines testikulären 17,20-Desmolase-Mangels zu steuern, wenn gleichzeitig ein hoher Blutdruck, seelische Beschwerden oder Probleme mit der Knochengesundheit bestehen. Ärztinnen und Ärzte sprechen von einer „Komorbidität“, wenn zwei Erkrankungen zusammen auftreten. Frühe Anzeichen der 46,XY-Differenzierung der Geschlechtsentwicklung aufgrund eines testikulären 17,20-Desmolase-Mangels können sich mit anderen Hormonstörungen überschneiden. Wenn zusätzlich ein umfassenderes Enzymproblem auch die Nebennieren betrifft, können hoher Blutdruck und niedriger Kaliumspiegel eine Rolle spielen und die Wahl der Medikamente sowie die Überwachung beeinflussen. Unterschiede im Gonadengewebe und nicht abgestiegene Hoden können das Risiko für bestimmte Tumoren erhöhen. Das wirkt sich auf die Planung des Operationszeitpunkts und die langfristige Nachsorge aus, besonders wenn es in der Vorgeschichte auch Hernien oder frühere Eingriffe im Bauchraum gibt. Niedrige Sexualhormonspiegel über längere Zeit können die Knochen schwächen. Wenn zusätzlich ein Vitamin-D-Mangel, Zöliakie oder eine langfristige Steroidbehandlung vorliegen, kann sich das Frakturrisiko weiter erhöhen. Dann können frühere Knochendichtemessungen und eine Supplementierung sinnvoll sein. Psychische Erkrankungen und Fruchtbarkeitsprobleme beeinflussen die Behandlungsentscheidungen oft mit. Eine koordinierte Versorgung hilft dabei, die Hormontherapie mit Beratung, Möglichkeiten der Fortpflanzungsmedizin und der Behandlung von Blutdruck oder Elektrolyten abzustimmen.

Wie Gene Krankheiten verursachen können

Menschen haben mehr als 20.000 Gene, von denen jedes eine oder einige wenige spezifische Funktionen im Körper erfüllt. Ein Gen weist den Körper an, Laktose aus Milch zu verdauen, ein anderes zeigt dem Körper, wie starke Knochen aufgebaut werden, und ein weiteres verhindert, dass sich Körperzellen unkontrolliert zu teilen beginnen und sich zu Krebs entwickeln. Da all diese Gene zusammen die Bauanleitung für unseren Körper darstellen, kann ein Defekt in einem dieser Gene schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben.

Durch jahrzehntelange genetische Forschung kennen wir den genetischen Code jedes gesunden/funktionalen menschlichen Gens. Wir haben auch festgestellt, dass an bestimmten Positionen eines Gens manche Personen einen anderen genetischen Buchstaben haben können als du. Diese Hotspots nennen wir „genetische Variationen“ oder kurz „Varianten“. In vielen Fällen konnten Studien zeigen, dass das Vorhandensein des genetischen Buchstabens „G“ an einer bestimmten Position gesund ist, während das Vorhandensein des Buchstabens „A“ an derselben Stelle die Genfunktion stört und eine Krankheit verursacht. Genopedia ermöglicht es dir, diese Varianten in Genen einzusehen und fasst zusammen, was wir aus der wissenschaftlichen Forschung darüber wissen, welche genetischen Buchstaben (Genotypen) gute oder schlechte Auswirkungen auf deine Gesundheit oder deine Eigenschaften haben.