Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom, konstitutionelles

Die Hauptursache ist, dass zwei fehlerhafte Kopien eines Gens vererbt werden, das DNA-Schäden repariert.
Die genetischen Ursachen des Konstitutionellen Mismatch-Reparatur-Defizit-Syndroms betreffen am häufigsten Gene wie MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2, und beide Eltern müssen die Veränderung tragen und weitergeben.
Ärztinnen und Ärzte unterscheiden zwischen Risikofaktoren, die du beeinflussen kannst, und solchen, die du nicht beeinflussen kannst.
Das Risiko steigt, wenn beide Eltern Träger sind, was wahrscheinlicher ist, wenn das Lynch-Syndrom in der Familie vorkommt oder wenn die Eltern blutsverwandt sind.
Lebensstil oder Umwelteinflüsse verursachen kein Konstitutionelles Mismatch-Reparatur-Defizit-Syndrom, sie können aber beeinflussen, welche Krebsarten entstehen und in welchem Alter.

Genetische Risikofaktoren

Die genetischen Ursachen des Constitutional mismatch repair deficiency syndrome (CMMRD) liegen in schädlichen Veränderungen in den DNA-Reparaturgenen des Körpers. Einige Risikofaktoren werden über unsere Gene vererbt. Ein Kind entwickelt CMMRD, wenn beide Kopien eines dieser Gene betroffen sind, je eine von jedem Elternteil. Dadurch kann sich das Risiko für bestimmte Krebserkrankungen im Kindes- oder Jugendalter deutlich erhöhen. Familien bemerken möglicherweise Muster wie mehrere Verwandte mit frühen Krebserkrankungen oder mehr als ein betroffenes Kind.

• Biallelic MMR variants: Schädliche Veränderungen in beiden Kopien eines DNA-Mismatch-Reparaturgens verursachen CMMRD. Zu diesen Genen gehören MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Wenn beide Kopien betroffen sind, fällt es den Zellen schwer, DNA-Fehler zu reparieren, was das Krebsrisiko in jungen Jahren erhöht.

• Autosomal recessive pattern: Ein Kind ist betroffen, wenn jeder Elternteil unbemerkt eine Veränderung im selben Mismatch-Reparaturgen trägt. Haben beide Elternteile eine Trägerveränderung, beträgt die Wahrscheinlichkeit bei jeder Schwangerschaft 25% für CMMRD, 50% dafür, dass das Kind Träger ist, und 25% dafür, dass keine dieser Möglichkeiten eintritt. Die Eltern sind in der Kindheit meist gesund; im Erwachsenenalter haben Träger einer einzelnen Kopie ein erhöhtes Risiko, das mit dem Lynch-Syndrom vereinbar ist.

• Gene-specific differences: Viele Fälle betreffen PMS2, während andere MLH1, MSH2 oder MSH6 betreffen. Das jeweilige Gen kann das Alter beim Krankheitsbeginn und das Krebsbild beeinflussen. So lässt sich erklären, warum sich die Merkmale zwischen Familien unterscheiden.

• Parental relatedness: Wenn Eltern miteinander verwandt sind oder aus derselben kleinen Gemeinschaft stammen, ist die Wahrscheinlichkeit größer, dass sie dieselbe seltene Veränderung in einem Reparaturgen tragen. Dadurch steigt die Chance, dass ein Kind beide veränderten Kopien erbt. In der Genetik nennt man das Konsanguinität.

• Founder variants: In einigen Bevölkerungsgruppen kommt eine einzelne, ältere, gemeinsame Veränderung in einem Mismatch-Reparaturgen häufiger vor. Zwei Menschen aus diesem Hintergrund können unbemerkt dieselbe Variante tragen, was die Wahrscheinlichkeit für ein betroffenes Kind erhöht. Die genauen Muster unterscheiden sich je nach Region.

• Family history clues: Mehrere Verwandte mit Krebserkrankungen, die in jungen Jahren mit dem Lynch-Syndrom verbunden sind, können auf eine Veränderung in einer Kopie eines Mismatch-Reparaturgens in der Familie hinweisen. Wenn zwei solche Träger zusammen Kinder bekommen, steigt das Risiko für ein betroffenes Kind. Dieses Muster kann bei der gezielten genetischen Testung helfen.

• Sibling and relative risk: Wenn ein Kind CMMRD hat, hat jedes vollbürtige Geschwisterkind eine 25%ige Wahrscheinlichkeit, ebenfalls betroffen zu sein, und eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, Träger zu sein. Weitere Verwandte auf beiden Seiten können die Veränderung in einer einzelnen Kopie tragen, ohne es zu wissen.

Übertragung

Das konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienzsyndrom (CMMRD) ist nicht ansteckend. Du kannst es nicht von jemand anderem bekommen oder durch alltäglichen Kontakt, Körperflüssigkeiten, Sex, Schwangerschaft oder Stillen weitergeben; es ist von der Empfängnis an vorhanden. CMMRD entsteht, wenn ein Kind zwei nicht funktionierende Kopien desselben DNA-Reparaturgens erbt – eine von jedem Elternteil – ein Vererbungsmuster, das medizinisch als autosomal-rezessiv bezeichnet wird. Wenn beide Eltern gesunde Träger derselben Genveränderung sind, liegt bei jeder Schwangerschaft die Wahrscheinlichkeit bei 25%, dass ein Kind mit CMMRD geboren wird, bei 50% die Wahrscheinlichkeit für einen Träger und bei 25% die Wahrscheinlichkeit für keines von beidem. Neue Mutationen können auftreten, sind aber selten; die meisten Fälle gehen auf zwei Trägereltern zurück. Wenn du wissen möchtest, wie das konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienzsyndrom vererbt wird, kann dir eine Fachperson für Genetik das Trägertesting für Eltern und Verwandte erklären und die Risiken für künftige Schwangerschaften mit dir besprechen.

Wann man seine Gene testen sollte

Lass deine Gene testen, wenn bei dir bestimmte Krebserkrankungen im Kindesalter, mehrere Krebserkrankungen in jungen Jahren diagnostiziert wurden oder du nahe Verwandte mit sehr frühen Krebserkrankungen hast, die auf ein CMMRD hinweisen. Eine frühe genetische Testung hilft dabei, die Zeitpläne für die Krebsvorsorge und die vorbeugende Versorgung festzulegen. Wenn du unsicher bist, kann eine genetische Beratung deine Familienanamnese prüfen und die nächsten Schritte empfehlen.

Viele Menschen fragen: „Was bedeutet das für meine Zukunft?“, besonders direkt nachdem bei einem Kind ein Konstitutionelles Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom (CMMRD) diagnostiziert wurde. Diese seltene Erkrankung birgt ein hohes Risiko für Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter, am häufigsten Hirntumoren, Blutkrebserkrankungen wie Leukämie oder Lymphom sowie gastrointestinalen Krebs einschließlich frühen kolorektalen Krebs. Da Krebserkrankungen schon in jungem Alter und manchmal mehr als einmal auftreten können, hängt die Gesamtprognose stark davon ab, wie früh Tumoren entdeckt werden und wie gut sie auf die Behandlung ansprechen. Wenn du an die Zukunft denkst, hilft es zu wissen, dass Zentren mit Erfahrung in CMMRD eine sehr engmaschige Überwachung einsetzen, um Probleme früher zu erkennen.

Prognose bedeutet, wie sich eine Erkrankung im Laufe der Zeit eher entwickelt oder stabilisiert. Bei CMMRD können regelmäßige Ganzkörper- und Hirn-MRT, häufige Blutbildkontrollen und frühe Darmspiegelungen Krebserkrankungen finden, wenn sie noch kleiner und besser behandelbar sind. Manche Kinder erkranken nur einmal an einem heilbaren Krebs und bleiben über Jahre gesund, während andere im Laufe der Zeit mehrere Krebserkrankungen entwickeln. Das Überleben verbessert sich, wenn Behandlungsteams früh auf erste Symptome von CMMRD reagieren, zum Beispiel auf neue Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, unerklärliche Blutergüsse, Bauchschmerzen oder Blut im Stuhl. Die Sterblichkeit ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, weil diese frühen und wiederholten Krebsrisiken bestehen. Die Ergebnisse werden jedoch besser durch frühere Erkennung, individuell angepasste Chemotherapie, zielgerichtete Behandlungen und Zugang zu klinischen Studien.

Im Laufe der Zeit kommen die meisten Menschen mit CMMRD mit einem proaktiven Plan am besten zurecht. Dazu gehören ein intensives Screening, eine rasche Abklärung neuer Beschwerden und die Koordination in einem spezialisierten Zentrum. Unterstützung durch Freunde und Familie kann die tägliche Versorgung und die Nachsorge leichter handhabbar machen. Sprich mit deiner Ärztin oder deinem Arzt darüber, wie dein persönlicher Ausblick aussehen könnte, einschließlich der Frage, wie oft du untersucht werden solltest, auf welche Warnzeichen du achten solltest und ob genetische Ergebnisse in der Familie das Risiko für Geschwister verändern. Das Verständnis der Prognose kann dir bei der Planung helfen und Familien dabei unterstützen, Behandlung, Schule und Alltag miteinander zu vereinbaren.

Das konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom wird durch eine Kombination aus regelmäßigen Krebsvorsorgeuntersuchungen, rascher Behandlung auftretender Tumoren und unterstützender Versorgung für den Alltag behandelt. Da Menschen mit dieser Erkrankung ein hohes Risiko für mehrere Krebserkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter haben, umfasst die Versorgung in der Regel häufige Untersuchungen wie Koloskopie, MRT des Gehirns, Hautuntersuchungen und andere bildgebende Verfahren oder Bluttests, je nach Alter und persönlicher Vorgeschichte. Die Behandlung von Krebserkrankungen folgt den Standardverfahren – Operation, Chemotherapie und Bestrahlung –, wobei einige mit diesem Syndrom verbundene Tumoren auch auf immunbasierte Arzneimittel ansprechen können, die Checkpoint-Inhibitoren genannt werden. Wenn möglich, versuchen Ärztinnen und Ärzte, die Strahlenbelastung und bestimmte Arten der Chemotherapie zu begrenzen, um langfristige Nebenwirkungen zu verringern. Genetische Beratung hilft Familien, Tests und Möglichkeiten zu verstehen. Du kannst dir das als gemeinsame Anstrengung zwischen dir und deinem Arzt vorstellen, bei der Spezialistinnen und Spezialisten aus Onkologie, Genetik, Gastroenterologie, Neurologie und Dermatologie einen individuellen Plan koordinieren.

Beim konstitutionellen Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom (CMMRD) erbt ein Kind zwei nicht funktionierende Kopien desselben DNA-Reparaturgens – oft PMS2 oder MSH6 und manchmal MLH1 oder MSH2. Diese Gene reparieren normalerweise DNA-Fehler; wenn beide Kopien von Geburt an verändert sind, häufen sich Fehler schnell an, was zu einem sehr hohen Krebsrisiko mit Beginn im Kindesalter führt. Manche Erkrankungen werden in Familien weitergegeben (vererbte Erkrankungen). CMMRD folgt einem autosomal-rezessiven Muster: Wenn beide Eltern jeweils eine veränderte Kopie tragen, besteht bei jeder Schwangerschaft eine Wahrscheinlichkeit von 25% für CMMRD, eine Wahrscheinlichkeit von 50%, dass das Kind Träger ist, und eine Wahrscheinlichkeit von 25%, weder die Veränderung zu erben. Ein Träger hat eine funktionierende und eine veränderte Kopie; bei diesen Genen ist genau diese Veränderung auf einer Kopie die Ursache des Lynch-Syndroms bei Erwachsenen. Das erhöht das Krebsrisiko, bedeutet aber nicht, dass sicher Krebs entsteht. Familien, in denen die Eltern blutsverwandt sind, haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, dieselbe Genveränderung zu teilen. Deshalb kann sich das Vererbungsmuster des konstitutionellen Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndroms in solchen Familien häufen. Eine genetische Testung auf das konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz-Syndrom kann die Genveränderungen bestätigen und hilft dabei, das Screening für das Kind und für Verwandte mit Risiko zu planen.

Kinder und junge Erwachsene mit dem Konstitutionellen Mismatch-Reparatur-Defizienzsyndrom (CMMRD) leben oft mit mehr als einem Gesundheitsproblem zugleich, und diese zusätzlichen Erkrankungen können beeinflussen, wie sich Symptome zeigen und wie Behandlungen ausgewählt werden. Ärztinnen und Ärzte sprechen von einer „Komorbidität“, wenn zwei Erkrankungen zusammen auftreten. Da CMMRD mehrere Café-au-lait-Flecken auf der Haut und bestimmte Hirntumoren verursachen kann, können frühe Anzeichen des Konstitutionellen Mismatch-Reparatur-Defizienzsyndroms einer Neurofibromatose Typ 1 ähneln, was unterschiedliche Vorsorgepläne nach sich ziehen kann. Familien können auch Verbindungen über Generationen hinweg sehen, da Eltern, die jeweils eine verwandte Genveränderung tragen, meist ein Lynch-Syndrom haben, sodass ihr eigenes Darm- und Gebärmutterkrebs-Screening die Koordination der Versorgung des Kindes beeinflusst. Wenn weitere chronische Erkrankungen vorliegen – etwa Epilepsie durch einen Hirntumor oder Anämie durch Blutungen aus dem Darm – können Medikamente und Eingriffe für ein Problem die Möglichkeiten bei einem anderen beeinflussen. Deshalb versuchen Behandlungsteams, Arzneimittelwechselwirkungen zu verringern und die Strahlenbelastung möglichst zu begrenzen. Wechselwirkungen können von Person zu Person sehr unterschiedlich aussehen, und eine gemeinsame Versorgung durch Onkologie, Genetik, Neurologie und Gastroenterologie hilft dabei, die Überwachung aller Erkrankungen aufeinander abzustimmen.

Wie Gene Krankheiten verursachen können

Menschen haben mehr als 20.000 Gene, von denen jedes eine oder einige wenige spezifische Funktionen im Körper erfüllt. Ein Gen weist den Körper an, Laktose aus Milch zu verdauen, ein anderes zeigt dem Körper, wie starke Knochen aufgebaut werden, und ein weiteres verhindert, dass sich Körperzellen unkontrolliert zu teilen beginnen und sich zu Krebs entwickeln. Da all diese Gene zusammen die Bauanleitung für unseren Körper darstellen, kann ein Defekt in einem dieser Gene schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben.

Durch jahrzehntelange genetische Forschung kennen wir den genetischen Code jedes gesunden/funktionalen menschlichen Gens. Wir haben auch festgestellt, dass an bestimmten Positionen eines Gens manche Personen einen anderen genetischen Buchstaben haben können als du. Diese Hotspots nennen wir „genetische Variationen“ oder kurz „Varianten“. In vielen Fällen konnten Studien zeigen, dass das Vorhandensein des genetischen Buchstabens „G“ an einer bestimmten Position gesund ist, während das Vorhandensein des Buchstabens „A“ an derselben Stelle die Genfunktion stört und eine Krankheit verursacht. Genopedia ermöglicht es dir, diese Varianten in Genen einzusehen und fasst zusammen, was wir aus der wissenschaftlichen Forschung darüber wissen, welche genetischen Buchstaben (Genotypen) gute oder schlechte Auswirkungen auf deine Gesundheit oder deine Eigenschaften haben.