Akutes infantiles Leberversagen durch Synthesedefekt mtDNA-kodierter Proteine

Die Hauptursache sind vererbte Veränderungen in Genen, die den Mitochondrien helfen, die Proteine herzustellen, die sie zur Energiegewinnung brauchen. Die meisten Fälle folgen einem autosomal-rezessiven Muster, bei dem jeder Elternteil eine Veränderung trägt und das Baby beide erbt. In seltenen Fällen kann eine Veränderung in der mitochondrialen DNA, die von der Mutter weitergegeben wird, ein ähnliches Krankheitsbild verursachen. Krankheit, Fieber oder langes Fasten können die Leber belasten, und einige Antiepileptika wie Valproat können die Probleme verschlimmern. Ärztinnen und Ärzte unterscheiden zwischen Risikofaktoren, die du beeinflussen kannst, und solchen, die du nicht beeinflussen kannst. Eine Familienanamnese kann frühe Untersuchungen veranlassen, wenn frühe Symptome einer akuten infantilen Leberinsuffizienz aufgrund eines Synthesedefekts mtdna-kodierter Proteine vorliegen.

Genetische Risikofaktoren

Akutes Leberversagen im Säuglingsalter aufgrund eines Synthesedefekts mtdna-kodierter Proteine beruht meist auf vererbten Veränderungen in nukleären Genen, die die Produktion mitochondrialer Proteine steuern. Gelegentlich spielen auch Veränderungen der mtDNA eine Rolle. Familien suchen häufig nach einer genetischen Abklärung, nachdem die ersten Anzeichen von akutem Leberversagen im Säuglingsalter aufgrund eines Synthesedefekts mtdna-kodierter Proteine in den ersten Lebenswochen auftreten. Einige Risikofaktoren werden über unsere Gene vererbt. Wenn du weißt, welches Gen beteiligt ist, lässt sich das Wiederholungsrisiko für zukünftige Schwangerschaften besser einschätzen.

• Autosomal-rezessiv: In vielen Familien tragen beide Eltern unbemerkt je eine veränderte Kopie desselben Gens. Jede Schwangerschaft hat ein Risiko von 25% für akutes Leberversagen im Säuglingsalter aufgrund eines Synthesedefekts mtdna-kodierter Proteine. Trägereltern sind typischerweise gesund.

• mtDNA-Erhaltungs-Gene: Veränderungen in Genen wie DGUOK, POLG, MPV17 oder TWNK können die mtDNA-Kopienzahl in Leberzellen senken. Diese mtDNA-Depletion verringert die Fähigkeit der Zelle, wichtige Proteine der Atmungskette herzustellen, und löst so im Säuglingsalter ein Leberversagen aus. Genetische Testpanels enthalten diese Gene oft.

• Translationsfaktoren: Varianten in Faktoren, die den Proteinaufbau in den Mitochondrien starten oder verlängern (zum Beispiel GFM1, TUFM, TSFM oder MTIF2), können die Produktion mtdna-kodierter Proteine stoppen. Das kann sich innerhalb von Tagen bis Monaten nach der Geburt als akutes Leberversagen im Säuglingsalter aufgrund eines Synthesedefekts mtdna-kodierter Proteine zeigen. Die Schwere kann je nach Gen und Variante unterschiedlich sein.

• tRNA-Gene: Veränderungen mitochondrialer tRNA-Synthetasen oder Modifikatoren (etwa FARS2 oder TRMU) stören das genaue Ablesen der mtDNA-Anweisungen. Die Folge ist ein fehlerhafter Aufbau von energieerzeugenden Proteinen und ein frühes Leberversagen. Verschiedene Gene in dieser Gruppe können über die Leber hinaus leicht unterschiedliche Muster verursachen.

• Ribosomale Gene: Krankheitsverursachende Veränderungen in mitochondrialen Ribosomen-Untereinheiten (MRPS- oder MRPL-Gene) beeinträchtigen die Proteinsynthese. Betroffene Säuglinge zeigen oft eine schwere Leberfunktionsstörung und wenig Energie. Diese Varianten sind selten, werden aber zunehmend erkannt.

• Mütterliche mtDNA-Varianten: Seltener stören mtDNA-Veränderungen, die mitochondriale tRNAs oder rRNAs betreffen, die Proteinsynthese. Sie werden über die mütterliche Linie weitergegeben und können zu akutem Leberversagen im Säuglingsalter aufgrund eines Synthesedefekts mtdna-kodierter Proteine beitragen. Der Anteil veränderter mtDNA (Heteroplasmie) kann den Schweregrad beeinflussen.

• Heteroplasmie-Niveau: Wenn mtDNA beteiligt ist, unterscheidet sich die Mischung aus normaler und veränderter mtDNA von Gewebe zu Gewebe. Höhere Mengen mutierter mtDNA in der Leber können die Wahrscheinlichkeit und den Schweregrad der Erkrankung erhöhen. Die Werte können sich auch im Laufe der Zeit verschieben.

• Elternverwandtschaft: Wenn Eltern blutsverwandt sind, ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie dieselbe seltene rezessive Variante tragen. Dadurch steigt das Risiko, dass ein Kind zwei veränderte Kopien erbt und ein akutes Leberversagen im Säuglingsalter aufgrund eines Synthesedefekts mtdna-kodierter Proteine entwickelt. Eine genetische Beratung kann Familien helfen, dieses Risiko zu verstehen.

• Familienanamnese: Eine Vorgeschichte mit Todesfällen im Säuglingsalter, Fehlgeburten oder Geschwistern mit Leberversagen kann auf eine vererbte Ursache hinweisen. Mütterliche Verwandte mit mitochondrialen Auffälligkeiten in mehreren Organsystemen können für eine Beteiligung der mtDNA sprechen. Wenn du diese Vorgeschichte mitteilst, kann das die gezielte Diagnostik lenken.

• Gründervarianten: In bestimmten Bevölkerungsgruppen treten bestimmte rezessive Veränderungen in mtDNA-bezogenen Genen häufiger auf. Das kann die lokale Krankheitsrate erhöhen. Die Teststrategie kann entsprechend angepasst werden.

Übertragung

Akutes infantiles Leberversagen aufgrund eines Synthesedefekts mtDNA-kodierter Proteine ist nicht ansteckend – du kannst es nicht von jemand anderem bekommen oder durch alltäglichen Kontakt weitergeben. Die genetische Vererbung von Akutes infantiles Leberversagen aufgrund eines Synthesedefekts mtDNA-kodierter Proteine erfolgt meist auf eine von zwei Arten: durch Veränderungen in der mitochondrialen DNA (mtDNA), die von der Mutter weitergegeben werden, oder durch Veränderungen in regulären (nukleären) Genen, die ein Kind erbt, wenn beide Eltern dieselbe Genveränderung tragen. Wenn mtDNA beteiligt ist, kann eine Mutter die Veränderung an alle ihre Kinder weitergeben, während Väter mtDNA nicht weitervererben; wie schwer die Erkrankung ausgeprägt ist, kann variieren, weil verschiedene Gewebe unterschiedlich viel von der Veränderung enthalten können. Wenn beide Eltern Träger derselben nukleären Genveränderung sind, liegt bei jeder Schwangerschaft die Wahrscheinlichkeit für ein betroffenes Kind bei 25% (1 von 4). Manchmal tritt eine neue Veränderung zum ersten Mal bei einem Kind auf, sodass auch Familien ohne bekannte Vorgeschichte betroffen sein können; eine Fachperson für Genetik kann dir erklären, wie Akutes infantiles Leberversagen aufgrund eines Synthesedefekts mtDNA-kodierter Proteine in deiner Familie vererbt wird.

Wann man seine Gene testen sollte

Ziehe eine genetische Testung in Betracht, wenn ein Säugling plötzlich eine unerklärte Leberinsuffizienz hat, besonders bei niedrigem Blutzucker, Laktatazidose, Muskelschwäche oder neurologischen Zeichen oder wenn es in der Familie eine Mitochondriopathie oder einen frühen Verlust eines Geschwisters gibt. Teste während der akuten Episode dringend, um die gezielte Versorgung und die Medikamente zu steuern. Eltern können eine Trägerdiagnostik und pränatale Möglichkeiten für zukünftige Schwangerschaften in Betracht ziehen.

Der Blick in die Zukunft kann beängstigend sein. Aber viele Kinder mit akutem Leberversagen im Säuglingsalter aufgrund eines Synthesedefekts mtDNA-kodierter Proteine stabilisieren sich nach der ersten Krise, wenn sie rasch intensiv behandelt werden. Eine frühe Behandlung kann einen echten Unterschied machen, besonders wenn das Behandlungsteam niedrigen Blutzucker, Ammoniak und Infektionen schnell kontrolliert und Optionen wie Ernährungsunterstützung oder eine vorübergehende Leberunterstützung prüft. Manche Säuglinge erholen sich innerhalb von Tagen bis Wochen wieder von der Leberfunktion; andere haben anhaltende Probleme wie schlechtes Wachstum oder schnelle Ermüdung. Da diese Erkrankungen das Energiesystem der Zellen betreffen, hängt die Aussicht nicht nur von der Leber ab, sondern auch davon, ob das Gehirn, das Herz oder die Muskeln betroffen sind.

Ärztinnen und Ärzte nennen das die Prognose – ein medizinischer Begriff für den wahrscheinlichen Verlauf. Die Sterblichkeit ist während der ersten Episode des akuten Leberversagens am höchsten, besonders im ersten Lebensjahr, und das Risiko steigt, wenn Krampfanfälle, eine Schwäche des Herzmuskels oder wiederholte Stoffwechselkrisen auftreten. In manchen Fällen wird eine Lebertransplantation erwogen, doch der Erfolg fällt unterschiedlich aus, weil die zugrunde liegende mitochondriale Störung weiterhin andere Organe betreffen kann; die Zentren wägen das sorgfältig ab. Familien möchten oft wissen, wie sich das Leben verändern wird. Für viele bedeutet das häufige Nachsorge, Ernährungsplanung und das Beobachten früher Anzeichen eines akuten Leberversagens im Säuglingsalter wie Erbrechen, Schläfrigkeit oder schnelle Atmung während Infekten.

Der Weg sieht bei jedem etwas anders aus. Manche Kinder haben ein einzelnes schweres Ereignis und dann lange stabile Phasen, während andere bei häufigen Infekten Rückfälle erleben. Mit fortlaufender Versorgung können viele Menschen im Alltag gut zurechtkommen, auch wenn Entwicklungsförderung sowie eine kardiologische oder neurologische Überwachung notwendig sein können. Eine genetische Untersuchung kann manchmal mehr über die Prognose verraten, da verschiedene mtDNA-Veränderungen oder Varianten in nukleären Genen die Organbeteiligung und das Rückfallrisiko vorhersagen können. Sprich mit deiner Ärztin oder deinem Arzt darüber, wie dein persönlicher Verlauf aussehen könnte, und frage nach frühen Warnzeichen und danach, was du tun solltest, wenn sie auftreten.

Akutes Leberversagen im Säuglingsalter aufgrund eines Synthesedefekts mtDNA-codierter Proteine wird im Krankenhaus dringend behandelt, mit engmaschiger Überwachung auf der Intensivstation, um Atmung, Blutzucker, Flüssigkeitshaushalt und Blutgerinnung zu unterstützen, während das Behandlungsteam nach reversiblen Auslösern wie Infektionen sucht. Ärztinnen und Ärzte können hoch dosierte Vitamine und Kofaktoren geben, die manchmal in der Versorgung mitochondrialer Erkrankungen verwendet werden (zum Beispiel Riboflavin, Thiamin, Coenzym Q10 und L-Carnitin), auch wenn die Reaktionen darauf unterschiedlich sind und die Evidenz begrenzt ist. Wenn sich die Leberfunktion trotz unterstützender Behandlung verschlechtert, kann das Team eine Lebertransplantation erwägen, wägt dies aber sorgfältig ab, weil das zugrunde liegende mitochondriale Problem auch das Gehirn, das Herz und die Muskeln betreffen kann. Neben der medizinischen Behandlung spielen auch Lebensgewohnheiten eine Rolle, darunter das strikte Vermeiden von Fasten, die rasche Behandlung von Infektionen und Ernährungspläne, die einen niedrigen Blutzucker verhindern. Es ist üblich, mehr als ein Medikament auszuprobieren, bevor das Behandlungsteam feststellt, was am besten hilft, und Familien werden häufig an Spezialistinnen und Spezialisten für Genetik und Stoffwechselmedizin angebunden, um eine langfristige Planung und Beratung zu erhalten.

In den meisten Fällen wird diese Erkrankung durch vererbte Veränderungen in Genen verursacht, die beeinflussen, wie die Mitochondrien der Zelle bestimmte Proteine für die Energiegewinnung herstellen. Dadurch entsteht schon früh im Leben eine starke Belastung für die Leber. Am häufigsten liegen die Veränderungen in Genen vor, die du von beiden Eltern vererbt bekommst; ein Kind erkrankt, wenn zwei nicht funktionsfähige Kopien zusammenkommen, und jede Schwangerschaft hat dann ein Risiko von 1 zu 4 (25%), betroffen zu sein. Seltener liegt eine Veränderung in der mitochondrialen DNA selbst vor, die normalerweise über die Mutter weitergegeben wird, und der Anteil der veränderten mitochondrialen DNA kann beeinflussen, wie schwer und wie früh die Beschwerden auftreten. Mit einer DNA-Analyse können diese Veränderungen manchmal erkannt werden. Da mehrere verschiedene Gene zu einem akuten infantilen Leberversagen aufgrund eines Synthesedefekts der von der mtDNA kodierten Proteine führen können, können die Ergebnisse die genetische Ursache eines akuten infantilen Leberversagens in einer Familie genau eingrenzen, Behandlungspläne lenken und bei der Planung künftiger Schwangerschaften helfen. Selbst innerhalb derselben Familie kann sich die Erkrankung unterschiedlich zeigen: Manche Säuglinge werden kurz nach der Geburt sehr krank, während andere erst etwas später Anzeichen entwickeln, je nachdem, wie stark der Prozess der Proteinherstellung in den Mitochondrien gestört ist.

Infektionen und schon kurze Zeiten ohne Nahrung können die Leber bei akutem infantilem Leberversagen aufgrund eines Synthesedefekts der mtdna-kodierten Proteine zusätzlich belasten. Deshalb kann schon eine einfache Erkältung, ein Magen-Darm-Infekt oder eine Dehydratation einen plötzlichen Zustandseinbruch auslösen. Frühe Anzeichen von akutem infantilem Leberversagen aufgrund eines Synthesedefekts der mtdna-kodierten Proteine können sich mit häufigen Erkrankungen überschneiden – schlechte Nahrungsaufnahme, Schläfrigkeit, Erbrechen – und so leicht verdecken, dass eine weitere Infektion die Leberbelastung verschlimmert. Ärztinnen und Ärzte sprechen von einer „Komorbidität“, wenn zwei Erkrankungen zusammen auftreten. Bei dieser Erkrankung können eine Beteiligung des Herzmuskels, ein niedriger Muskeltonus oder Gehirnsymptome durch die zugrunde liegende mitochondriale Erkrankung das Risiko während jeder Krankheit zusätzlich erhöhen. Bestimmte Medikamente, die die Mitochondrien belasten – vor allem Valproat bei Anfällen – können das Risiko für Leberschäden erhöhen, und bei einigen Antibiotika oder Narkosemitteln ist besondere Vorsicht nötig. Virale Hepatitis oder eine schwere Sepsis können das Leberversagen „exazerbieren“ (verschlimmern), während längeres Fasten vor Eingriffen die Stoffwechselbelastung erhöhen kann; eine sorgfältige Planung hilft, diese Risiken zu verringern. Da sich Wechselwirkungen von Person zu Person sehr unterschiedlich zeigen können, ist eine abgestimmte Versorgung durch die Teams aus Pädiatrie, Neurologie, Kardiologie und Anästhesie entscheidend, wenn noch eine weitere Erkrankung vorliegt.

Wie Gene Krankheiten verursachen können

Menschen haben mehr als 20.000 Gene, von denen jedes eine oder einige wenige spezifische Funktionen im Körper erfüllt. Ein Gen weist den Körper an, Laktose aus Milch zu verdauen, ein anderes zeigt dem Körper, wie starke Knochen aufgebaut werden, und ein weiteres verhindert, dass sich Körperzellen unkontrolliert zu teilen beginnen und sich zu Krebs entwickeln. Da all diese Gene zusammen die Bauanleitung für unseren Körper darstellen, kann ein Defekt in einem dieser Gene schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben.

Durch jahrzehntelange genetische Forschung kennen wir den genetischen Code jedes gesunden/funktionalen menschlichen Gens. Wir haben auch festgestellt, dass an bestimmten Positionen eines Gens manche Personen einen anderen genetischen Buchstaben haben können als du. Diese Hotspots nennen wir „genetische Variationen“ oder kurz „Varianten“. In vielen Fällen konnten Studien zeigen, dass das Vorhandensein des genetischen Buchstabens „G“ an einer bestimmten Position gesund ist, während das Vorhandensein des Buchstabens „A“ an derselben Stelle die Genfunktion stört und eine Krankheit verursacht. Genopedia ermöglicht es dir, diese Varianten in Genen einzusehen und fasst zusammen, was wir aus der wissenschaftlichen Forschung darüber wissen, welche genetischen Buchstaben (Genotypen) gute oder schlechte Auswirkungen auf deine Gesundheit oder deine Eigenschaften haben.