2-hydroxyglutaric aciduria

Bei der 2-Hydroxyglutarsäureurie stören Genveränderungen Enzyme, die eine natürliche Säure aus dem Körper abbauen. Einige Risiken sind in deiner DNA angelegt und werden in Familien weitergegeben. Die meisten Fälle sind durch Veränderungen in L2HGDH oder D2HGDH autosomal-rezessiv bedingt, sodass zwei Überträger bei jeder Schwangerschaft eine Wahrscheinlichkeit von 25% (1 von 4) haben. Die Wahrscheinlichkeit ist höher, wenn die Eltern miteinander verwandt sind, und bei einem kleinen Teil der Fälle entsteht die Erkrankung durch eine neue Veränderung ohne Familiengeschichte. Eine Krankheit, Fieber, Dehydratation oder längeres Fasten verursachen die Erkrankung nicht, können aber frühe Symptome der 2-Hydroxyglutarsäureurie auslösen oder verschlimmern.

Genetische Risikofaktoren

2-Hydroxyglutarsäureurie (2-HGA) hat mehrere genetische Formen, die mit Veränderungen in Genen verknüpft sind, die das D- oder L-2-Hydroxyglutarat-Molekül verarbeiten. Einige werden autosomal-rezessiv vererbt, während eine Form autosomal-dominant ist und oft als neue Veränderung beginnt. In manchen Fällen kann eine genetische Untersuchung ein klareres Bild deines persönlichen Risikos geben. Familienanamnese und Vererbungsmuster geben den Ausschlag für die Wahrscheinlichkeit von 2-HGA bei Geschwistern und in zukünftigen Schwangerschaften.

• D-2HGA Typ I: Veränderungen im D2HGDH-Gen verringern das Enzym, das D-2-Hydroxyglutarat abbaut. Diese Form der 2-Hydroxyglutarsäureurie folgt einem autosomal-rezessiven Muster und erfordert zwei nicht funktionierende Kopien. Familien mit einer bekannten D2HGDH-Variante können in zukünftigen Schwangerschaften eine gezielte Untersuchung nutzen.

• D-2HGA Typ II: Bestimmte Veränderungen im IDH2-Gen führen dazu, dass das Enzym zu viel D-2-Hydroxyglutarat produziert. Diese Form ist autosomal-dominant und die meisten Fälle entstehen als neue (de novo) Varianten. Wenn ein Elternteil betroffen ist, hat jedes Kind eine 50%ige Chance, die Variante zu erben.

• L-2HGA: Varianten im L2HGDH-Gen verringern das Enzym, das L-2-Hydroxyglutarat abbaut. Die L-2-Hydroxyglutarsäureurie wird autosomal-rezessiv vererbt. Geschwister eines betroffenen Kindes haben bei jeder Schwangerschaft eine Chance von 25% (1 von 4), ebenfalls betroffen zu sein.

• Kombinierte D,L-2HGA: Veränderungen im SLC25A1-Gen stören einen Citrat-Carrier in den Mitochondrien und führen zu einer Anreicherung von D- und L-2-Hydroxyglutarat. Diese kombinierte 2-Hydroxyglutarsäureurie ist autosomal-rezessiv. Eine Trägeruntersuchung kann das Wiederholungsrisiko für zukünftige Schwangerschaften klären.

• Eltern als Träger: Wenn beide Eltern das gleiche nicht funktionierende Gen für eine rezessive Form tragen, hat jedes Kind eine Chance von 25% (1 von 4), betroffen zu sein. Die Eltern sind meist gesunde Träger. Eine gezielte genetische Untersuchung auf 2-Hydroxyglutarsäureurie kann den Trägerstatus bei Verwandten bestätigen, sobald die familiäre Variante bekannt ist.

• De-novo-Varianten: Viele dominante IDH2-Fälle entstehen als neue Veränderung in der Eizelle oder im Spermium. Das bedeutet, dass die Eltern im Bluttest in der Regel unauffällig sind. Eine seltene Keimbahn-Mosaikbildung kann das Wiederholungsrisiko dennoch erhöhen, deshalb ist die Untersuchung beider Eltern hilfreich.

• Bekannte Familienvariante: Wenn in deiner Familie eine krankheitsverursachende Veränderung gefunden wurde, haben Verwandte eine höhere Wahrscheinlichkeit, sie zu tragen. Eine Untersuchung kann zeigen, wer ein Risiko hat, ein betroffenes Kind zu bekommen. Wenn du die Ergebnisse teilst, kann das anderen helfen, Screening und Schwangerschaftsbetreuung zu planen.

• Verwandtschaft der Eltern: Wenn die Eltern blutsverwandt sind, ist es wahrscheinlicher, dass sie dieselbe seltene Variante tragen. Dadurch steigt die Chance, dass eine rezessive Form bei Kindern auftritt. Ein genetisches Team kann dein persönliches Risiko und die möglichen Optionen erklären.

Übertragung

2-Hydroxyglutarsäureurie ist nicht ansteckend – du kannst sie nicht bekommen, sie nicht durch Kontakt weitergeben oder über alltägliche Begegnungen übertragen. Die meisten Formen werden autosomal-rezessiv vererbt, das bedeutet, ein Kind braucht zwei nicht funktionierende Genkopien (eine von jedem Elternteil), die Eltern sind dabei meist gesunde Anlageträger. Wenn beide Eltern Anlageträger sind, liegt in jeder Schwangerschaft die Wahrscheinlichkeit bei 25% (1 in 4), dass ein Kind 2-Hydroxyglutarsäureurie hat, bei 50% (1 in 2), dass das Kind Anlageträger ist, und bei 25% (1 in 4), dass es nicht betroffen ist; das ist die genetische Weitergabe der 2-Hydroxyglutarsäureurie. Ein seltenerer Subtyp wird autosomal-dominant vererbt, wobei schon ein einziges verändertes Gen die Erkrankung auslösen kann – oft durch eine neue Veränderung (de novo) – und wenn ein Elternteil betroffen ist, liegt die Wahrscheinlichkeit bei 50% (1 in 2), dass sie weitergegeben wird.

Wann man seine Gene testen sollte

Ziehe eine genetische Testung in Betracht, wenn du oder ein naher Angehöriger ungeklärte Anfälle, eine Entwicklungsverzögerung, einen niedrigen Muskeltonus oder einen deutlich erhöhten 2‑Hydroxyglutarat-Wert in Laboruntersuchungen habt. Lasse den Test vor einer Schwangerschaft oder früh in der Kindheit durchführen, damit Überwachung, gezielte Behandlungen und die Familienplanung besser darauf abgestimmt werden können. Wiederhole die Testung oder erweitere das Genpanel, wenn sich die Symptome verändern oder frühere Ergebnisse nicht eindeutig waren.

Ein Blick in die Zukunft kann beängstigend wirken, aber die meisten Kinder mit 2-Hydroxyglutarsäureurie können lernen, spielen und enge Bindungen zur Familie aufbauen, auch wenn sie unterwegs zusätzliche Therapien und schulische Unterstützung brauchen. Die Aussichten fallen je nach Typ — D-2-Hydroxyglutarsäureurie, L-2-Hydroxyglutarsäureurie oder der kombinierten Form — und danach, wie früh die Anzeichen der 2-Hydroxyglutarsäureurie erkannt werden, sehr unterschiedlich aus. Manche Babys zeigen im Säuglingsalter Hypotonie (niedriger Muskeltonus) und Krampfanfälle, während andere später als Gleichaltrige laufen und sprechen, dann aber über Jahre hinweg recht stabil bleiben. Medizinisch gesehen wird die Langzeitprognose oft sowohl von den genetischen Veränderungen als auch vom Lebensstil geprägt.

Im Laufe der Zeit profitieren die meisten Menschen mit 2-Hydroxyglutarsäureurie von einer kontinuierlichen, interdisziplinären Versorgung: Neurologie bei Krampfanfällen, Physio- und Sprachtherapie für die motorischen und sprachlichen Fähigkeiten sowie Ernährungsunterstützung, wenn das Wachstum verlangsamt ist. Krampfanfälle lassen sich meist mit Medikamenten behandeln, und viele Kinder gewinnen durch Therapie neue Fähigkeiten, auch wenn Lernschwierigkeiten oft bestehen bleiben. Eine kleine Zahl von Menschen — vor allem mit dem L-Typ — entwickelt in der Jugend oder im Erwachsenenalter Bewegungsstörungen, und selten wurden Hirntumoren berichtet, sodass im Einzelfall regelmäßige bildgebende Untersuchungen besprochen werden können.

Schwere Komplikationen treten bei der kombinierten Form eher auf, bei der die Erkrankung im Säuglingsalter lebensbedrohlich sein kann; bei den D- oder L-Typen kann die Lebenserwartung bei guter Kontrolle von Krampfanfällen und Infektionen nahe am üblichen Bereich liegen, auch wenn das nicht garantiert ist. Der Weg ist bei jedem ein wenig anders. Familien möchten oft wissen, wie sich das Leben verändern wird, und die ehrliche Antwort ist: Meilensteine können später erreicht werden und mehr Unterstützung erfordern, aber Fortschritte sind möglich. Sprich mit deiner Ärztin oder deinem Arzt darüber, wie deine persönliche Prognose aussehen könnte, einschließlich davon, wie deine spezifische Genveränderung und dein aktueller Gesundheitszustand die Prognose beeinflussen.

Die Behandlung der 2-Hydroxyglutarsäureurie konzentriert sich darauf, die Beschwerden zu lindern, deine Entwicklung zu unterstützen und Komplikationen vorzubeugen, da es bisher keine einzelne Heilung gibt. Ärztinnen und Ärzte können bei Bedarf Medikamente gegen Krampfanfälle einsetzen, gezielte Physio-, Ergo- und Sprachtherapie, um Fähigkeiten aufzubauen, sowie Ernährungsunterstützung, damit Wachstum und Energie erhalten bleiben. Riboflavin (Vitamin B2) oder andere Supplemente werden manchmal bei bestimmten Untertypen ausprobiert, aber der Nutzen ist unterschiedlich, und dein Behandlungsteam wird beobachten, ob sie helfen; eine Ärztin oder ein Arzt kann deine Dosis anpassen, um Nutzen und Nebenwirkungen in ein gutes Gleichgewicht zu bringen. Regelmäßige Kontrollen bei Neurologie, Genetik und Rehabilitationsspezialisten helfen dabei, den Verlauf zu verfolgen, Probleme mit Muskeltonus oder Bewegung zu behandeln und Schul- oder Arbeitsunterstützung zu planen, wenn sich deine Bedürfnisse verändern. Zurzeit wird weiter an gezielteren Behandlungen geforscht. Wenn du mit einer Stoffwechselambulanz verbunden bleibst, kannst du dadurch Zugang zu fachkundiger Beratung und klinischen Studien erhalten.

Bei den meisten Familien beruht die 2-Hydroxyglutarsäureurie auf Veränderungen in Genen, die dem Körper helfen, mit einer kleinen Chemikalie namens 2‑Hydroxyglutarat umzugehen. Einige Erkrankungen werden in Familien weitergegeben (erbliche Erkrankungen). Die meisten Formen entstehen, wenn ein Kind von jedem Elternteil eine nicht funktionsfähige Genkopie erhält – die Eltern haben als Überträger in der Regel keine Symptome – während eine seltener vorkommende Form durch eine einzelne neue Veränderung im IDH2-Gen entstehen kann.

Die genetischen Ursachen der 2-Hydroxyglutarsäureurie unterscheiden sich je nach Untertyp: Der L-Typ betrifft am häufigsten L2HGDH, der D-Typ kann D2HGDH betreffen oder, bei Typ II, IDH2, und eine seltene gemischte D/L-Form steht mit SLC25A1 in Zusammenhang. Wegen dieser unterschiedlichen Muster kann eine Familienanamnese fehlen, selbst wenn die Erkrankung genetisch bedingt ist. Das Wiederholungsrisiko liegt bei den rezessiven Formen in jeder Schwangerschaft bei etwa 25 %, ist aber oft gering, wenn beim Kind eine IDH2-Veränderung neu entstanden ist. Mit einer genetischen Untersuchung lässt sich der Untertyp meist bestätigen, und sie kann häufige Fragen beantworten, zum Beispiel, ob die 2-Hydroxyglutarsäureurie in deiner Familie vererbt wird.

Erkältungen, Fieber oder Dehydrierung können Anfälle, Gleichgewichtsprobleme oder Verwirrtheit bei 2-Hydroxyglutarsäureurie vorübergehend verschlimmern, und manche Familien bemerken diese Schübe bei üblichen Infekten im Kindesalter. Bei einigen Menschen können Erkrankungen, die den Körper belasten, frühe Symptome einer 2-Hydroxyglutarsäureurie sichtbar machen, die zuvor nur leicht ausgeprägt waren. Ärztinnen und Ärzte nennen es eine „Komorbidität“, wenn zwei Erkrankungen gleichzeitig auftreten, und diese Erkrankung kann zusammen mit anderen Störungen vorkommen, die die Behandlung prägen, etwa Epilepsie oder Bewegungsstörungen, die eine laufende Behandlung brauchen. Menschen mit dem L-Typ haben ein höheres Risiko für bestimmte Hirntumoren, daher können Neurologinnen und Neurologen sowie Onkologinnen und Onkologen regelmäßige bildgebende Untersuchungen des Gehirns und eine sorgfältige Planung empfehlen, wenn neue Kopfschmerzen, Verhaltensänderungen oder Schwäche auftreten. Bei Menschen mit dem D-Typ können auch Probleme des Herzmuskels auftreten, was Empfehlungen zu Bewegung, Narkosepläne und den Umgang mit Infektionen beeinflussen kann. Weil Medikamente für ein Problem ein anderes beeinflussen können, stimmen die Behandlungsteams Anfallsmedikamente, Herzbehandlungen und Zeitpläne für bildgebende Untersuchungen meist aufeinander ab, damit die Pläne sicher und gut umsetzbar bleiben.

Wie Gene Krankheiten verursachen können

Menschen haben mehr als 20.000 Gene, von denen jedes eine oder einige wenige spezifische Funktionen im Körper erfüllt. Ein Gen weist den Körper an, Laktose aus Milch zu verdauen, ein anderes zeigt dem Körper, wie starke Knochen aufgebaut werden, und ein weiteres verhindert, dass sich Körperzellen unkontrolliert zu teilen beginnen und sich zu Krebs entwickeln. Da all diese Gene zusammen die Bauanleitung für unseren Körper darstellen, kann ein Defekt in einem dieser Gene schwerwiegende gesundheitliche Folgen haben.

Durch jahrzehntelange genetische Forschung kennen wir den genetischen Code jedes gesunden/funktionalen menschlichen Gens. Wir haben auch festgestellt, dass an bestimmten Positionen eines Gens manche Personen einen anderen genetischen Buchstaben haben können als du. Diese Hotspots nennen wir „genetische Variationen“ oder kurz „Varianten“. In vielen Fällen konnten Studien zeigen, dass das Vorhandensein des genetischen Buchstabens „G“ an einer bestimmten Position gesund ist, während das Vorhandensein des Buchstabens „A“ an derselben Stelle die Genfunktion stört und eine Krankheit verursacht. Genopedia ermöglicht es dir, diese Varianten in Genen einzusehen und fasst zusammen, was wir aus der wissenschaftlichen Forschung darüber wissen, welche genetischen Buchstaben (Genotypen) gute oder schlechte Auswirkungen auf deine Gesundheit oder deine Eigenschaften haben.