Acute infantile liver failure due to synthesis defect of mtdna-encoded proteins

La cause principale est constituée de modifications héréditaires des gènes qui aident les mitochondries à fabriquer les protéines dont elles ont besoin pour produire de l’énergie. La plupart des cas suivent un mode de transmission autosomique récessif, dans lequel chacun des parents porte une modification et le bébé hérite des deux. Plus rarement, une modification de l’ADN mitochondrial transmise par la mère peut provoquer un tableau similaire. Une maladie, de la fièvre ou un jeûne prolongé peuvent mettre le foie à rude épreuve, et certains médicaments antiépileptiques comme le valproate peuvent aggraver les problèmes. Les médecins distinguent les facteurs de risque modifiables de ceux qui ne le sont pas, et les antécédents familiaux peuvent conduire à des examens précoces si des signes précoces d’Insuffisance hépatique aiguë du nourrisson due à un défaut de synthèse des protéines codées par l’ADN mitochondrial sont présents.

Facteurs de Risque Génétiques

La défaillance hépatique aiguë du nourrisson due à un défaut de synthèse des protéines codées par le mtdna découle le plus souvent de modifications héréditaires de gènes nucléaires qui contrôlent la production des protéines mitochondriales, avec, dans certains cas, un rôle également joué par des modifications du mtDNA. Les familles demandent souvent un test après l’apparition des premiers signes de défaillance hépatique aiguë du nourrisson due à un défaut de synthèse des protéines codées par le mtdna, au cours des premières semaines de vie. Certains facteurs de risque sont transmis par nos gènes. Comprendre quel gène est en cause aide à estimer le risque de récurrence pour les grossesses futures.

• Transmission autosomique récessive: Dans de nombreuses familles, les deux parents portent sans symptôme une copie modifiée du même gène. Chaque grossesse comporte un risque de 25% de défaillance hépatique aiguë du nourrisson due à un défaut de synthèse des protéines codées par le mtdna. Les parents porteurs sont généralement en bonne santé.

• Gènes de maintenance du mtDNA: Des modifications de gènes comme DGUOK, POLG, MPV17 ou TWNK peuvent diminuer le nombre de copies de mtDNA dans les cellules hépatiques. Cette déplétion du mtDNA réduit la capacité de la cellule à produire des protéines clés de la chaîne respiratoire, ce qui déclenche une défaillance hépatique au cours de la petite enfance. Les panels de tests génétiques incluent souvent ces gènes.

• Facteurs de traduction mitochondriale: Des variants touchant les facteurs qui initient ou allongent la synthèse des protéines dans les mitochondries (par exemple GFM1, TUFM, TSFM ou MTIF2) peuvent bloquer la production des protéines codées par le mtDNA. Cela peut se manifester par une défaillance hépatique aiguë du nourrisson due à un défaut de synthèse des protéines codées par le mtdna dans les jours à quelques mois après la naissance. La sévérité peut varier selon le gène et le variant.

• Gènes de la machinerie des tRNA: Des modifications des aminoacyl-ARNt synthétases mitochondriales ou de leurs modificateurs (tels que FARS2 ou TRMU) perturbent la lecture correcte des instructions du mtDNA. Il en résulte un mauvais assemblage des protéines productrices d’énergie et une défaillance hépatique précoce. Des gènes différents de ce groupe peuvent entraîner des profils légèrement différents au-delà du foie.

• Gènes des protéines ribosomiques: Des modifications pathogènes des sous-unités du ribosome mitochondrial (gènes MRPS ou MRPL) altèrent la synthèse des protéines. Les nourrissons atteints présentent souvent une atteinte hépatique sévère et un faible niveau d’énergie. Ces variants sont rares, mais de mieux en mieux reconnus.

• Variants maternels du mtDNA: Plus rarement, des modifications du mtDNA qui affectent les tRNA ou les rRNA mitochondriaux perturbent la synthèse des protéines. Elles sont transmises par la lignée maternelle et peuvent contribuer à une défaillance hépatique aiguë du nourrisson due à un défaut de synthèse des protéines codées par le mtdna. La proportion de mtDNA modifié (hétéroplasmie) peut influencer la sévérité.

• Niveaux d’hétéroplasmie: Lorsque le mtDNA est en cause, la proportion de mtDNA normal et altéré diffère d’un tissu à l’autre. Une charge mutante plus élevée dans le foie peut augmenter le risque et la sévérité de la maladie. Les niveaux peuvent aussi varier au fil du temps.

• Parenté des parents: Lorsque les parents sont apparentés par le sang, la probabilité qu’ils partagent la même variante récessive rare augmente. Cela accroît la probabilité qu’un enfant hérite de deux copies altérées et développe une défaillance hépatique aiguë du nourrisson due à un défaut de synthèse des protéines codées par le mtdna. Le conseil génétique peut aider les familles à comprendre ce risque.

• Indices familiaux: Des antécédents de décès de nourrissons, de fausses couches ou de fratrie avec insuffisance hépatique peuvent orienter vers une cause héréditaire. Des apparentés maternels présentant des manifestations mitochondriales multisystémiques peuvent suggérer une implication du mtDNA. Le partage de ces antécédents peut orienter vers des tests ciblés.

• Variants fondateurs: Certaines communautés présentent des fréquences plus élevées de modifications récessives spécifiques dans des gènes liés au mtDNA. Cela peut augmenter le taux local de la maladie. Les stratégies de test peuvent alors être adaptées en conséquence.

Transmission

La défaillance hépatique infantile aiguë due à un défaut de synthèse des protéines codées par l’ADN mitochondrial n’est pas contagieuse — vous ne pouvez pas l’attraper auprès de quelqu’un d’autre ni la transmettre par un contact quotidien. La transmission génétique de la défaillance hépatique infantile aiguë due à un défaut de synthèse des protéines codées par l’ADN mitochondrial se fait généralement de l’une des deux façons suivantes : des modifications de l’ADN mitochondrial (ADNmt), transmises par la mère, ou des modifications de gènes nucléaires « ordinaires » qu’un enfant hérite lorsque les deux parents portent la même modification génique. Lorsque l’ADNmt est en cause, une mère peut transmettre la modification à tous ses enfants, alors que les pères ne transmettent pas l’ADNmt ; la gravité de l’affection peut varier, car différents tissus peuvent contenir des quantités différentes de la modification. Lorsque les deux parents sont porteurs de la même modification d’un gène nucléaire, chaque grossesse a 25 % (1 sur 4) de risque d’avoir un enfant atteint. Parfois, une nouvelle modification apparaît pour la première fois chez un enfant ; ainsi, des familles sans antécédents peuvent tout de même être concernées. Un professionnel de la génétique peut vous expliquer comment la défaillance hépatique infantile aiguë due à un défaut de synthèse des protéines codées par l’ADN mitochondrial se transmet dans votre famille.

Quand tester vos gènes

Envisagez un test génétique si un nourrisson présente une insuffisance hépatique soudaine et inexpliquée, en particulier en cas d’hypoglycémie, d’acidose lactique, de faiblesse musculaire ou de signes neurologiques, ou s’il existe des antécédents familiaux de maladie mitochondriale ou de décès précoce d’un frère ou d’une sœur. Réalisez ce test en urgence pendant l’épisode aigu afin d’orienter les soins ciblés et les médicaments. Les parents peuvent envisager un test de portage et des options prénatales pour les grossesses futures.

Regarder vers l’avenir peut être intimidant, mais de nombreux enfants atteints d’une insuffisance hépatique aiguë du nourrisson due à un défaut de synthèse des protéines codées par l’ADN mitochondrial (mtDNA) se stabilisent après la crise initiale s’ils reçoivent rapidement des soins intensifs. Une prise en charge précoce peut faire une réelle différence, surtout lorsque les équipes corrigent rapidement l’hypoglycémie, l’hyperammoniémie et les infections, et envisagent des options comme un soutien nutritionnel ou un soutien hépatique temporaire. Certains nourrissons récupèrent une fonction hépatique en quelques jours à quelques semaines ; d’autres peuvent garder des séquelles, comme une mauvaise croissance ou une fatigue facile. Comme ces troubles touchent le système énergétique de la cellule, le pronostic dépend non seulement du foie, mais aussi de l’atteinte éventuelle du cerveau, du cœur ou des muscles.

Les médecins appellent cela le pronostic — un terme médical qui désigne les issues probables. La mortalité est la plus élevée lors du premier épisode d’insuffisance hépatique aiguë, en particulier au cours de la première année de vie, et le risque augmente en cas de crises d’épilepsie, de faiblesse du muscle cardiaque ou de crises métaboliques récurrentes. Dans certains cas, une transplantation hépatique est envisagée, mais les résultats varient car le trouble mitochondrial sous-jacent peut encore toucher d’autres organes ; les centres évaluent cela avec prudence. Les familles souhaitent souvent savoir comment la vie va évoluer, et, pour beaucoup, cela peut se traduire par des suivis fréquents, une organisation de la nutrition et une surveillance des premiers signes d’insuffisance hépatique aiguë du nourrisson, comme les vomissements, la somnolence ou une respiration rapide pendant les maladies.

Le parcours de chacun est un peu différent. Certains enfants présentent un seul épisode sévère, puis de longues périodes de stabilité, tandis que d’autres connaissent des rechutes lors d’infections courantes. Avec une prise en charge continue, beaucoup conservent un bon fonctionnement au quotidien, même si des thérapies du développement et une surveillance cardiaque ou neurologique peuvent être nécessaires. Les tests génétiques peuvent parfois apporter davantage d’informations sur le pronostic, car différentes modifications de l’ADN mitochondrial (mtDNA) ou variants de gènes nucléaires peuvent prédire l’atteinte des organes et le risque de récidive. Parlez avec votre médecin de ce à quoi votre pronostic personnel pourrait ressembler, et demandez quels sont les signes d’alerte précoces et les mesures à prendre s’ils apparaissent.

L’insuffisance hépatique aiguë du nourrisson due à un défaut de synthèse des protéines codées par l’ADNmt est prise en charge en urgence à l’hôpital, avec une surveillance étroite en soins intensifs pour soutenir la respiration, la glycémie, l’hydratation et la coagulation sanguine, pendant que l’équipe recherche d’éventuels facteurs déclenchants réversibles comme des infections. Les médecins peuvent administrer à fortes doses des vitamines et des cofacteurs parfois utilisés dans la prise en charge des maladies mitochondriales (comme la riboflavine, la thiamine, le coenzyme Q10 et la L-carnitine), même si les réponses varient et que les preuves sont limitées. Si la fonction hépatique s’aggrave malgré les soins de soutien, l’équipe peut envisager une transplantation hépatique, mais elle l’évalue avec prudence, car le problème mitochondrial sous-jacent peut aussi toucher le cerveau, le cœur et les muscles. En plus du traitement médical, les choix de mode de vie jouent un rôle, notamment l’évitement strict du jeûne, le traitement rapide des infections et des plans nutritionnels visant à prévenir l’hypoglycémie. Il est fréquent d’essayer plus d’un médicament avant que l’équipe de soins détermine ce qui aide le plus, et les familles sont souvent orientées vers des spécialistes de la génétique et des maladies métaboliques pour la planification et le conseil à long terme.

Dans la plupart des cas, cette affection est due à des modifications héritées de gènes qui influent sur la manière dont les mitochondries de la cellule fabriquent certaines protéines nécessaires à la production d’énergie, ce qui soumet le foie à une forte contrainte dès les premières années de vie. Le plus souvent, les modifications touchent des gènes que vous héritez de vos deux parents ; un enfant tombe malade lorsque deux copies non fonctionnelles se rencontrent, et chaque grossesse comporte alors un risque de 1 sur 4 (25 %) d’être concernée. Plus rarement, la modification siège dans l’ADN mitochondrial lui-même, qui est généralement transmis par la mère, et la quantité d’ADN mitochondrial modifié peut influencer la sévérité des signes et l’âge auquel ils apparaissent. Des analyses génétiques peuvent parfois identifier ces modifications. Comme plusieurs gènes différents peuvent entraîner une insuffisance hépatique infantile aiguë due à un défaut de synthèse des protéines codées par l’ADN mitochondrial, les résultats peuvent préciser la cause génétique de l’insuffisance hépatique infantile aiguë dans une famille, guider les choix thérapeutiques et orienter la planification des futures grossesses. Même au sein d’une même famille, l’affection peut se présenter différemment, certains nourrissons devenant très malades peu après la naissance et d’autres présentant des signes un peu plus tard, selon l’importance de l’altération du processus de fabrication des protéines par les mitochondries.

Les infections et même de courtes périodes sans alimentation peuvent imposer un stress supplémentaire au foie dans l’insuffisance hépatique aiguë du nourrisson due à un déficit de synthèse des protéines codées par l’ADNmt, de sorte qu’un simple rhume, une gastro-entérite ou une déshydratation peuvent déclencher une aggravation brutale. Les premiers signes de l’insuffisance hépatique aiguë du nourrisson due à un déficit de synthèse des protéines codées par l’ADNmt peuvent se confondre avec des affections courantes — mauvaise alimentation, somnolence, vomissements —, ce qui peut faire passer inaperçu le fait qu’une autre infection aggrave la souffrance hépatique. Les médecins parlent de « comorbidité » lorsque deux affections surviennent ensemble, et, dans cette affection, l’atteinte du muscle cardiaque, l’hypotonie (tonus musculaire faible) ou les signes cérébraux liés à la maladie mitochondriale sous-jacente peuvent majorer le risque pendant toute maladie. Certains médicaments qui sollicitent les mitochondries — en particulier le valproate contre les crises — peuvent augmenter le risque d’atteinte hépatique, et certains antibiotiques ou médicaments d’anesthésie peuvent nécessiter une vigilance particulière. Une hépatite virale ou une septicémie sévère peuvent « exacerber » (aggraver) l’insuffisance hépatique, tandis qu’un jeûne prolongé avant des interventions peut ajouter un stress métabolique ; une planification rigoureuse aide à réduire ces risques. Comme les interactions peuvent être très différentes d’une personne à l’autre, la coordination des soins entre les équipes de pédiatrie, de neurologie, de cardiologie et d’anesthésie est essentielle lorsqu’une autre maladie est présente.

Comment les gènes peuvent provoquer des maladies

Les humains possèdent plus de 20 000 gènes, chacun remplissant une ou plusieurs fonctions spécifiques dans le corps. Un gène indique au corps comment digérer le lactose du lait, un autre comment construire des os solides, et un autre encore empêche les cellules du corps de commencer à se multiplier de manière incontrôlée et de se transformer en cancer. Comme tous ces gènes ensemble représentent les instructions de construction de notre corps, un défaut dans l’un de ces gènes peut avoir de graves conséquences sur la santé.

Grâce à des décennies de recherche génétique, nous connaissons le code génétique de tout gène humain sain/fonctionnel. Nous avons également identifié qu’à certaines positions sur un gène, certains individus peuvent avoir une lettre génétique différente de la tienne. Nous appelons ces points sensibles des « variations génétiques » ou simplement des « variantes ». Dans de nombreux cas, des études ont pu démontrer que posséder la lettre génétique « G » à une certaine position est bénéfique pour la santé, tandis que posséder la lettre « A » à la même position perturbe la fonction du gène et provoque une maladie. Genopedia te permet de visualiser ces variantes dans les gènes et résume tout ce que nous savons grâce à la recherche scientifique sur les lettres génétiques (génotypes) qui ont de bonnes ou de mauvaises conséquences sur ta santé ou tes traits.