Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est une maladie héréditaire rare qui affecte la façon dont l’organisme dégrade l’uracile et certains médicaments anticancéreux tels que le 5-fluorouracile et la capécitabine. De nombreuses personnes atteintes d’un déficit en DPD n’ont aucun problème au quotidien, mais certaines présentent des manifestations présentes toute la vie, pouvant débuter dès la petite enfance ou l’enfance, telles qu’un retard du développement, des crises convulsives ou une hypotonie (tonus musculaire faible). Les signes précoces d’un déficit en DPD peuvent être discrets, et toutes les personnes ne vivent pas la même situation. Le déficit en DPD devient souvent particulièrement important lorsqu’une personne reçoit l’un de ces médicaments, car il peut provoquer une toxicité sévère, parfois mettant en jeu le pronostic vital. Le traitement repose sur l’évitement ou la réduction de la dose des médicaments qui déclenchent cette toxicité, et la prise en charge peut aussi inclure un traitement symptomatique et un conseil génétique.
Combien de personnes vivent avec Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ?
Les estimations varient, car certains rapports ne comptabilisent que la forme sévère, très rare, tandis que d’autres incluent aussi les formes plus légères avec faible activité enzymatique, mises en évidence lors des essais de sécurité des médicaments. Pour la forme héréditaire sévère de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, la meilleure estimation disponible est inférieure à 1 pour 1,000,000 personnes, soit moins d’environ 8,000 personnes dans le monde (Orphanet, 2024) et moins d’environ 340 personnes aux États-Unis (Orphanet, 2024; U.S. Census Bureau, 2024).
Aperçu
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénaseSymptômes
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ne provoque souvent aucun symptôme. Lorsqu’il y a des signes, ils peuvent inclure un retard du développement, des crises d’épilepsie, une hypotonie (tonus musculaire faible) et des différences d’apprentissage ou de comportement, souvent constatées pendant la petite enfance ou au début de l’enfance.
Perspectives et Pronostic
Pour de nombreuses personnes vivant avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, la santé au quotidien peut rester stable, surtout lorsque cette affection est reconnue tôt. La principale préoccupation à long terme est la survenue de réactions sévères à la chimiothérapie par fluoropyrimidines, de sorte qu’éviter ces médicaments ou en adapter soigneusement la posologie améliore considérablement la sécurité.
Causes et facteurs de risque
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est dû à des modifications du gène DPYD, généralement héritées d’un parent ou des deux, bien que certaines modifications soient nouvelles. Le risque est principalement génétique ; certains médicaments de chimiothérapie peuvent le révéler et rendre les complications plus probables.
Influences génétiques
La génétique est au cœur du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, car des modifications du gène DPYD en sont à l’origine. Différentes variantes génétiques peuvent avoir une forte influence sur la sévérité et, surtout, sur la capacité d’une personne à métaboliser certains médicaments de chimiothérapie en toute sécurité.
Diagnostic
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est généralement diagnostiqué à partir des signes cliniques et confirmé par des analyses sanguines qui mesurent l’activité enzymatique ou par des tests génétiques. Le diagnostic génétique du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peut aussi être étayé par les antécédents familiaux.
Traitement et médicaments
Le traitement du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase repose sur l’évitement ou la réduction importante de la chimiothérapie par fluoropyrimidines, comme le 5-FU et la capécitabine, car ces médicaments peuvent s’accumuler à des concentrations dangereuses. De nombreuses personnes vivant avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ont besoin d’alternatives thérapeutiques anticancéreuses plus sûres et d’une planification prudente des doses.
Symptômes
De nombreuses personnes atteintes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ne présentent aucun problème au quotidien et n’en apprennent l’existence qu’après une réaction inhabituelle à certains médicaments anticancéreux. D’autres, en particulier lorsque la forme est plus sévère, peuvent présenter des signes cérébraux et neurologiques qui débutent dès la petite enfance ou l’enfance. Les manifestations varient d’une personne à l’autre et peuvent évoluer au fil du temps. Les premiers signes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peuvent inclure un retard du développement, des crises d’épilepsie et des modifications du tonus musculaire ou des mouvements.
Certaines personnes atteintes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase se sentent parfaitement bien au quotidien. L’affection peut n’être découverte que lors d’examens ou après une réaction sévère au fluorouracile ou à la capécitabine.
Les nourrissons et les enfants peuvent être plus tardifs pour s’asseoir, ramper, marcher ou parler. Au quotidien, cela peut se traduire par un besoin d’un soutien supplémentaire pour les mouvements, le langage ou les apprentissages.
Certains enfants présentent des difficultés de langage et d’apprentissage, et certains peuvent aussi avoir des particularités de la communication sociale ou des traits associés à l’autisme. L’impact peut aller de difficultés scolaires légères à des besoins de soutien plus importants.
Des crises d’épilepsie récurrentes peuvent faire partie des signes neurologiques les plus visibles. Elles peuvent débuter dès la petite enfance ou l’enfance et doivent être évaluées rapidement par un professionnel de santé.
Comment les gens remarquent-ils généralement Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase en premier ?
La façon dont un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase se manifeste pour la première fois peut être très différente d’une personne à l’autre. Chez les nourrissons et les jeunes enfants atteints d’une forme plus sévère, la famille ou les médecins remarquent parfois d’abord un retard du développement, des crises d’épilepsie, un périmètre crânien anormalement petit, une hypotonie (tonus musculaire faible) ou des troubles du mouvement, tandis que certaines personnes ne présentent aucun symptôme évident pendant l’enfance. Chez beaucoup d’autres, les premiers signes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase apparaissent beaucoup plus tard, lorsque une chimiothérapie standard par fluorouracile ou capécitabine provoque des effets indésirables d’une gravité inattendue, comme une diarrhée intense, des ulcérations buccales, une baisse dangereuse des cellules sanguines ou une infection grave, même après des doses habituelles.
Types de Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peut se manifester de façon très différente d’une personne à l’autre, car l’organisme peut présenter une quantité très faible de cette enzyme ou seulement une activité partiellement réduite. En pratique, les principales formes de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase sont le déficit partiel et le déficit complet, généralement définis par l’importance de la perte de fonction enzymatique liée à des modifications du gène DPYD. Les signes ne se présentent pas toujours de la même manière chez tout le monde. De nombreuses personnes vivant avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ne présentent aucun signe au quotidien, sauf si elles reçoivent certains médicaments de chimiothérapie, alors que d’autres développent des troubles neurologiques et du développement dès la petite enfance.
Déficit partiel
Un déficit partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase signifie que l’enzyme fonctionne encore en partie, de sorte que de nombreuses personnes se sentent bien dans la vie quotidienne. La principale préoccupation est un risque élevé d’effets indésirables graves liés à la chimiothérapie par fluoropyrimidines, comme le 5-FU ou la capécitabine, notamment une diarrhée dangereuse, des aphtes buccaux, une baisse des cellules sanguines ou une maladie grave après des doses standard. Certaines personnes peuvent aussi présenter des troubles légers de l’apprentissage, de la coordination ou des crises d’épilepsie, mais cela est moins fréquent.
Déficit complet
Un déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase signifie que l’activité enzymatique est absente ou presque absente, et les signes débutent souvent dès la petite enfance. Les enfants peuvent présenter un retard du développement, des crises d’épilepsie, une hypotonie (tonus musculaire faible) ou des difficultés de mouvement et de coordination, et certains présentent des caractéristiques du trouble du spectre de l’autisme ou une déficience intellectuelle. Par rapport au déficit partiel, cette forme est plus susceptible d’entraîner des troubles neurologiques persistants ainsi qu’une toxicité extrême si des médicaments fluoropyrimidiniques sont utilisés.
Puis-je ralentir l'apparition des symptômes ?
Habituellement, non : il n’existe pas de preuve solide que l’alimentation, l’exercice, les compléments ou d’autres modifications du mode de vie puissent retarder de façon significative les signes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, car il s’agit d’une affection héréditaire et de nombreux problèmes ne surviennent que lorsqu’une personne est exposée à certains médicaments. La façon la plus claire de réduire le risque est médicale, et non liée au mode de vie : un dépistage avant un traitement par certains médicaments de chimiothérapie, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU) ou la capécitabine, peut aider les médecins à éviter ces médicaments ou à adapter le traitement, ce qui peut prévenir une réaction médicamenteuse dangereuse, mais ne supprime pas l’affection elle-même. Même si vous ne pouvez pas prévenir le déficit lui-même, le fait d’en avoir connaissance tôt peut aider de nombreuses personnes qui en sont atteintes à éviter les facteurs déclenchants et à faire des choix thérapeutiques plus sûrs.
Ce que la génétique peut vous apprendre sur les symptômes
La génétique peut vous en dire beaucoup sur les signes du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, car les modifications du gène DPYD influencent la quantité de cette enzyme que l’organisme peut produire et son efficacité. Les personnes présentant des modifications génétiques qui réduisent fortement l’activité enzymatique développent souvent des signes plus tôt et peuvent avoir des troubles plus graves, tandis que celles présentant des modifications plus légères peuvent avoir peu de signes, voire aucun, sauf si elles prennent certains médicaments fluoropyrimidines, tels que le 5-fluorouracile ou la capécitabine. Même ainsi, la génétique ne permet pas tout prévoir, et les signes peuvent varier considérablement, même entre des membres d’une même famille présentant la même modification génétique.
Causes et Facteurs de Risque
De nombreuses personnes apprennent qu’elles présentent un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase après des effets indésirables exceptionnellement sévères de médicaments de chimiothérapie courants tels que le 5-fluorouracile ou la capécitabine. La cause principale est une modification du gène DPYD, qui est généralement héritée et ne survient que rarement comme une nouvelle modification génétique. Les formes sévères surviennent souvent lorsque les deux copies du gène sont touchées, tandis qu’une seule copie modifiée peut déjà augmenter le risque de réactions médicamenteuses graves. La présence d’une modification génétique ne signifie pas nécessairement que vous développerez la maladie. Le mode de vie ne provoque pas un déficit en DPD, mais l’âge, des problèmes hépatiques ou rénaux, ainsi que certains médicaments, peuvent augmenter le risque de réactions sévères ; un test génétique du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peut donc être utile avant le traitement.
Quelles sont les causes ou facteurs de risque les plus courants ?
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est généralement causé par des variations héréditaires d’un gène appelé DPYD, ce qui réduit la capacité de l’organisme à dégrader certaines substances naturelles et certains médicaments anticancéreux. Le principal facteur de risque est les antécédents familiaux, en particulier si des proches présentent ce déficit ou ont eu des effets indésirables exceptionnellement sévères au fluorouracile (5-FU) ou à la capécitabine. Il n’existe pas de cause liée au mode de vie bien connue, et de nombreuses personnes vivant avec une forme plus légère n’en ont pas connaissance tant qu’elles n’ont pas été exposées à l’un de ces médicaments.
Facteurs de Risque Environnementaux et Biologiques
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est différent de nombreuses affections qui apparaissent plus tard dans la vie. Les médecins classent souvent les facteurs de risque en internes (biologiques) et externes (environnementaux), mais, pour cette affection, les facteurs de risque établis sont presque entièrement internes. Aucun facteur d’exposition externe bien démontré n’a été identifié comme cause.
le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase survient généralement lorsqu’un enfant hérite d’une copie non fonctionnelle du même gène impliqué dans le métabolisme de l’organisme de chacun de ses parents biologiques. Si les deux parents sont porteurs de cette modification, le risque que l’affection survienne est nettement plus élevé.
des antécédents familiaux de déficit en DPD rendent l’affection plus probable chez les apparentés au premier degré. Si un frère, une sœur ou un autre membre proche de la famille est atteint, les médecins peuvent proposer un dépistage, car la même modification héréditaire peut se transmettre dans la famille.
lorsque les parents biologiques sont apparentés par le sang, ils sont plus susceptibles de partager la même modification génétique rare. Cela peut augmenter le risque d’affections héréditaires rares, y compris le déficit en DPD.
aucune exposition courante pendant la grossesse, aucune infection, aucune pollution ni aucun facteur environnemental du quotidien n’a clairement été démontré comme cause du déficit en DPD. Contrairement à certaines affections congénitales, les facteurs de risque externes établis ne jouent pas un rôle majeur dans cette affection.
Facteurs de Risque Génétiques
Pour de nombreuses familles, le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est lié à des variations d’un seul gène appelé DPYD. Ces variations héréditaires influencent la quantité d’enzyme DPD produite par l’organisme et son efficacité ; les causes génétiques du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase se trouvent donc le plus souvent dans ce gène. Le fait de porter une variation génétique ne garantit pas l’apparition de l’affection, car l’effet dépend du fait qu’une seule copie du gène ou les deux soient touchées, ainsi que de la variation précise en cause.
Gène DPYD: Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est le plus souvent causé par des variations du gène DPYD. Lorsque ce gène ne fonctionne pas correctement, l’organisme peut produire trop peu d’enzyme DPD ou une enzyme dont le fonctionnement est altéré.
Deux copies modifiées: La plupart des personnes atteintes de la forme héréditaire complète ont reçu de chaque parent une copie modifiée de DPYD. Cela entraîne généralement une baisse beaucoup plus importante de l’activité enzymatique et un risque plus élevé de signes.
Une copie modifiée: Certaines personnes héritent d’une copie modifiée de DPYD et d’une copie fonctionnelle. Elles peuvent présenter un déficit partiel, qui peut être léger ou ne provoquer aucun signe quotidien évident.
Parents porteurs: Si les deux parents portent une variation du gène DPYD, chaque grossesse a une probabilité de 1 sur 4, soit 25%, d’avoir un enfant héritant des deux copies modifiées. Chaque enfant a également une probabilité de 1 sur 2, soit 50%, d’être porteur.
Antécédents familiaux: Avoir un proche atteint d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ou porteur d’une variation connue de DPYD augmente la probabilité que l’affection soit présente dans la famille. Il s’agit souvent du facteur de risque héréditaire le plus évident.
Variations spécifiques: Toutes les variations de DPYD n’ont pas le même effet. Certaines réduisent fortement l’activité enzymatique, tandis que d’autres ne la diminuent que légèrement ; les personnes atteintes de la même affection peuvent donc avoir des parcours différents.
Origine familiale: Certaines variations de DPYD sont plus fréquentes dans certains groupes d’ascendance, tandis que d’autres sont très rares ou observées dans une seule famille. Cela peut influencer les variations génétiques les plus probables, mais l’affection peut survenir dans n’importe quelle population.
Facteurs de Risque Liés au Mode de Vie
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est une affection héréditaire ; les habitudes de vie n’en sont donc pas la cause. En revanche, la manière dont le mode de vie influence le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peut avoir de l’importance, car certaines expositions peuvent déclencher des signes graves ou des complications chez les personnes dont l’activité enzymatique est très faible. Le point le plus important lié au mode de vie est d’éviter les médicaments ou substances que l’organisme pourrait ne pas métaboliser en toute sécurité. Des habitudes quotidiennes favorisant l’hydratation, l’alimentation et une prise en charge médicale rapide peuvent également aider à réduire la sollicitation de l’organisme pendant une maladie.
Le facteur de risque lié au mode de vie le plus important est l’exposition à une chimiothérapie par fluoropyrimidines, comme le 5-fluorouracile ou la capécitabine, qui peut provoquer une toxicité potentiellement mortelle chez les personnes atteintes de ce déficit. Une personne doit toujours informer les cliniciens et les pharmaciens de cette affection avant de commencer un traitement anticancéreux ou tout nouveau médicament.
Certaines personnes atteintes de cette affection peuvent aussi réagir de façon anormale à des médicaments apparentés ou à des produits qui influencent indirectement la sécurité du traitement, en particulier si les antécédents médicamenteux sont incomplets. Une revue attentive des médicaments, l’évitement de l’utilisation autonome de médicaments peu familiers et le fait de porter des informations médicales peuvent réduire les dommages évitables.
Lors d’infections, de vomissements ou d’apports oraux insuffisants, la déshydratation et le stress métabolique peuvent aggraver la faiblesse, la léthargie ou les signes neurologiques chez les personnes concernées. Des apports précoces en liquides, un avis médical et une surveillance étroite pendant la phase aiguë de la maladie peuvent aider à limiter les complications.
Une alimentation insuffisante ne cause pas le trouble, mais des apports caloriques et protéiques inadéquats peuvent rendre plus difficiles à prendre en charge, chez certains patients, les problèmes du développement, musculaires ou de récupération. Un soutien nutritionnel régulier fait partie des facteurs de risque liés au mode de vie dans le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, car il peut influencer la capacité de récupération pendant la maladie et la cicatrisation.
Prévention des Risques
Chez les personnes présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, la prévention consiste généralement à éviter les complications graves plutôt qu’à prévenir la maladie elle-même. Le risque principal est une réaction sévère à certains médicaments de chimiothérapie, en particulier le fluorouracil et la capécitabine, car l’organisme ne peut pas les dégrader normalement. Certaines personnes ne sont diagnostiquées qu’après une réaction médicamenteuse importante, tandis que d’autres l’apprennent grâce à un test génétique ou à des antécédents familiaux. La prévention est modulable : elle s’adapte à votre vie et à vos antécédents de santé.
l’étape la plus importante en cas de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est d’éviter le fluorouracil, la capécitabine et les médicaments apparentés, sauf si un spécialiste indique qu’ils peuvent être utilisés sans danger. Même une dose standard peut entraîner une toxicité dangereuse chez certaines personnes vivant avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.
un test avant un traitement anticancéreux peut aider à détecter un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ou une variante génétique à risque accru avant l’exposition à ces médicaments. Cela peut orienter un ajustement posologique plus sûr ou aider les médecins à choisir un autre traitement.
informez chaque médecin, pharmacien et membre de l’équipe d’oncologie si vous avez un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ou des antécédents familiaux de ce déficit. Une revue attentive de vos traitements aide à éviter la prescription accidentelle de médicaments à haut risque.
de nombreuses personnes vivant avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase bénéficient du port d’une carte d’alerte médicale ou d’une note sur leur téléphone indiquant les médicaments susceptibles de provoquer une toxicité sévère. Cela peut être particulièrement utile en soins urgents ou aux urgences, où les décisions thérapeutiques sont prises rapidement.
Peut-on prévenir Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ?
Non, vous ne pouvez généralement pas prévenir le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase lui-même, car il s’agit le plus souvent d’une affection héréditaire avec laquelle on naît. Ce que l’on peut parfois prévenir, ce sont de graves problèmes de santé liés à certains médicaments anticancéreux, car un test avant le traitement peut aider les médecins à éviter des médicaments que l’organisme pourrait ne pas être capable de dégrader en toute sécurité ou à utiliser une autre dose. Si cette affection existe dans votre famille, le fait d’en informer votre équipe soignante peut également aider à réduire le risque de réactions médicamenteuses nocives.
Transmission
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase n’est pas une maladie infectieuse ; il ne peut donc pas se transmettre d’une personne à l’autre par contact, par l’air, par l’alimentation ou par voie sexuelle. En revanche, l’hérédité du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase suit généralement un mode autosomique récessif, ce qui signifie qu’un enfant naît avec le déficit complet après avoir reçu une copie altérée du gène DPYD de chacun de ses parents.
De nombreux parents sont des porteurs sains, c’est-à-dire qu’ils ont une copie altérée et une copie fonctionnelle, et ils peuvent ne pas savoir que cette affection est familiale. Certaines personnes héritent d’une seule copie altérée et peuvent présenter un déficit partiel, tandis que plus rarement la modification du gène peut survenir pour la première fois dans une famille.
Quand tester vos gènes
Envisagez un test génétique à la recherche d’un déficit en DPD avant de commencer un traitement par fluorouracil, capécitabine ou une chimiothérapie apparentée, car certaines personnes héritent d’une capacité réduite à métaboliser ces médicaments en toute sécurité. Il peut également être utile d’en discuter si vous-même ou des membres proches de votre famille avez présenté des réactions graves et inattendues à ces médicaments, car les résultats peuvent orienter une posologie plus sûre ou un traitement de remplacement.
Diagnostic
Un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est généralement suspecté lorsqu’une personne présente des effets indésirables sévères après des doses standards de certains médicaments de chimiothérapie, ou lorsqu’un nourrisson ou un enfant a des crises convulsives, un retard du développement ou une hypotonie (tonus musculaire faible) inexpliqués. Recevoir un diagnostic est souvent un tournant vers des réponses et un soutien. Le diagnostic commence souvent par le profil des signes et les antécédents médicaux, puis il est confirmé par des analyses de laboratoire et des tests génétiques spécifiques. Comme les signes peuvent varier considérablement, le diagnostic génétique d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peut être posé dès la petite enfance, pendant l’enfance, ou seulement après une réaction médicamenteuse à l’âge adulte.
Les médecins s’enquièrent des signes, de la croissance et du développement, ainsi que de toute réaction inhabituelle à une chimiothérapie par fluorouracile ou capécitabine. Des antécédents familiaux et médicaux détaillés peuvent aider à montrer si des problèmes similaires ou des réactions médicamenteuses ont touché des apparentés.
Le diagnostic peut être envisagé lorsqu’une personne présente des crises convulsives, un retard du développement, des difficultés d’apprentissage, une hypotonie (tonus musculaire faible) ou d’autres signes neurologiques sans cause évidente. Chez l’adulte, le premier indice peut être une toxicité inattendue et sévère après un traitement par des fluoropyrimidines.
Les analyses de laboratoire peuvent mesurer certains produits de dégradation des pyrimidines dans les urines, le sang ou le liquide céphalorachidien. Des taux anormaux confortent le diagnostic de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase et orientent les médecins vers des examens plus spécifiques.
Des laboratoires spécialisés peuvent mesurer le bon fonctionnement de l’enzyme DPD, habituellement sur un échantillon de sang. Une activité faible ou absente étaye fortement le diagnostic, même si l’accès à ce test varie selon les centres.
Comment diagnostique-t-on Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ?
Les médecins peuvent suspecter un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase lorsqu’une personne présente des effets indésirables anormalement sévères à certains médicaments de chimiothérapie, en particulier le 5-FU ou la capécitabine, ou lorsqu’un enfant présente des problèmes tels qu’un retard du développement ou des crises convulsives. Le diagnostic est confirmé par des examens biologiques qui montrent comment l’organisme dégrade certaines substances naturelles, habituellement par des analyses de sang ou d’urines, et parfois par la mesure de l’activité de cette enzyme dans les cellules sanguines. Un test génétique peut également rechercher des modifications du gène DPYD, mais il est généralement utilisé en association avec les symptômes de la personne et les résultats biologiques plutôt que de façon isolée.
Étapes de Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase
Le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ne comporte pas de stades d’évolution définis. En effet, il s’agit généralement d’une affection métabolique présente tout au long de la vie, identifiée par la façon dont l’organisme traite certaines substances naturelles ou par une réaction sévère à une chimiothérapie par fluoropyrimidines, plutôt que par une dégradation progressive et régulière au fil du temps. Les médecins commencent habituellement par un entretien sur les signes du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, les antécédents familiaux et tout effet indésirable particulièrement intense après des médicaments tels que le 5-fluorouracile ou la capécitabine. Le diagnostic est généralement confirmé par des analyses de sang ou d’urine, un test du gène DPYD, ou les deux, et le suivi vise à éviter les médicaments à risque et à prendre en charge les signes persistants.
Perspectives et Pronostic
Le pronostic des personnes atteintes de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase varie considérablement, allant de symptômes légers ou absents tout au long de la vie à une atteinte neurologique et du développement sévère dès la petite enfance. Les personnes présentant un déficit complet sont plus susceptibles d’avoir un retard du développement, des crises convulsives, une déficience intellectuelle et des troubles moteurs, et le pronostic à long terme dépend largement de la gravité de ces complications et des traitements de soutien disponibles. La mortalité est mal définie, car cette affection est rare, mais les formes sévères à début précoce peuvent s’associer à des complications médicales importantes et à une espérance de vie réduite. Chez les personnes par ailleurs en bonne santé mais chez qui un déficit partiel en DPD est découvert, l’enjeu pronostique le plus important est un risque nettement accru de toxicité potentiellement mortelle liée à la chimiothérapie par fluoropyrimidines, comme le 5-fluorouracil ou la capecitabine, sauf si la posologie est ajustée ou si ces médicaments sont évités. Une reconnaissance précoce, un soutien au développement, la prise en charge des crises convulsives si nécessaire et une documentation claire du déficit enzymatique peuvent améliorer de façon notable la sécurité et la qualité de vie globale.
Effets à Long Terme
Chez de nombreuses personnes vivant avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, l’évolution à long terme dépend beaucoup du degré de diminution de l’activité enzymatique. Certaines présentent peu de répercussions sur la santé au quotidien, tandis que d’autres, en particulier dans les formes plus sévères, peuvent développer des atteintes durables du cerveau et du système nerveux qui débutent pendant la petite enfance ou l’enfance. Les effets à long terme varient largement, et ceux du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peuvent aller de difficultés d’apprentissage légères à un handicap développemental important.
Certains enfants atteints d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase acquièrent plus tard les étapes du développement, notamment s’asseoir, marcher ou parler. Avec le temps, cela peut entraîner des besoins d’apprentissage persistants et des degrés variables de déficience intellectuelle.
Des convulsions récurrentes peuvent faire partie de l’évolution à long terme, en particulier dans les formes plus sévères. Chez certains enfants, le contrôle des convulsions est difficile et peut retentir sur le développement au fil des années.
Une hypotonie (tonus musculaire faible), une raideur ou des schémas de mouvement inhabituels peuvent persister à mesure que les enfants grandissent. Pour beaucoup, cela peut se traduire par des troubles de l’équilibre, un ralentissement des acquisitions motrices ou des difficultés de coordination des mouvements.
L’attention, la communication et le développement social peuvent être touchés chez certaines personnes atteintes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase. Certaines peuvent présenter des caractéristiques autistiques, des difficultés d’apprentissage ou des problèmes comportementaux qui persistent à l’âge scolaire et à l’âge adulte.
Comment est-ce de vivre avec Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase
Vivre avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peut se présenter très différemment d’une personne à l’autre : de nombreuses personnes se sentent parfaitement bien au quotidien et ne le découvrent que lorsqu’un médicament anticancéreux standard comme le 5-fluorouracile ou la capécitabine provoque des effets indésirables d’une gravité inattendue, tandis que d’autres, en particulier celles présentant des formes plus sévères, peuvent avoir un retard du développement, des crises épileptiques, une hypotonie (tonus musculaire faible) ou des difficultés d’apprentissage dès le début de la vie. Au quotidien, cela signifie souvent conserver un document clair mentionnant le diagnostic, informer tout clinicien avant la prescription de nouveaux médicaments et, dans certaines familles, prévoir un soutien supplémentaire pour la scolarité, les thérapies ou la sécurité si des signes neurologiques sont présents. Cette affection peut aussi avoir un impact sur votre entourage, car les proches peuvent avoir besoin d’un conseil génétique ou d’un test génétique et les personnes qui vous sont chères aident souvent à rester vigilant concernant les médicaments, les rendez-vous et la surveillance des signes, mais le fait de connaître le diagnostic peut améliorer nettement la sécurité et l’anticipation.
Traitement et Médicaments
Le traitement du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase vise principalement à éviter ou à modifier les médicaments anticancéreux que l’organisme ne peut pas dégrader en toute sécurité, en particulier le fluorouracile et la capécitabine. Pour beaucoup de personnes, le traitement commence par de petites mesures quotidiennes, comme s’assurer que chaque médecin et pharmacien connaît cette affection avant toute instauration d’un nouveau médicament. Si l’un de ces médicaments reste nécessaire, les médecins peuvent utiliser une dose beaucoup plus faible, choisir un traitement différent et assurer une surveillance étroite par des analyses de sang et une évaluation des signes. En cas d’urgence, comme une toxicité sévère peu après l’administration de fluorouracile ou de capécitabine, un médicament de secours appelé triacétate d’uridine peut être utile s’il est administré rapidement. Comme le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peut aller d’une forme légère à une forme sévère, le traitement est individualisé et souvent guidé par les résultats des tests génétiques et par les réactions médicamenteuses antérieures.
Peut-on guérir Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ?
Non, il n’existe actuellement aucun traitement curatif du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase. La prise en charge vise à prévenir les complications et à traiter les problèmes, ce qui peut conduire à éviter certains médicaments anticancéreux que l’organisme ne peut pas métaboliser en toute sécurité, ainsi qu’à prendre en charge des problèmes tels que des crises convulsives, des troubles des apprentissages ou des retards de développement s’ils surviennent. Un diagnostic précoce peut faire une grande différence en aidant les familles et les médecins à organiser des soins plus sûrs et plus personnalisés.
Traitement Non Médicamenteux
Les soins quotidiens des personnes atteintes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase reposent souvent sur la prévention des problèmes et le soutien du développement, de l’alimentation et des apprentissages. Pour beaucoup, l’étape la plus importante consiste à éviter les médicaments que l’organisme ne peut pas dégrader sans danger, en particulier certains médicaments de chimiothérapie. Certaines personnes peuvent aussi avoir besoin de thérapies pour la motricité, le langage ou les apprentissages scolaires, selon la manière dont l’affection les touche. Toutes les approches ne fonctionnent pas de la même façon, car le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peut aller d’une absence totale de symptômes à d’importantes difficultés neurologiques et du développement.
La principale mesure non médicamenteuse consiste à s’assurer que toutes les équipes de soins connaissent le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase avant toute décision thérapeutique. Cela aide à éviter l’exposition aux médicaments de chimiothérapie à base de fluoropyrimidines, qui peuvent provoquer une toxicité engageant le pronostic vital chez les personnes atteintes de cette affection.
Le conseil génétique peut aider les familles à comprendre le mode de transmission du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase et la signification possible des résultats des tests pour les apparentés. Il peut aussi guider la préparation d’une future grossesse et aider les membres de la famille à décider s’ils souhaitent faire un test.
Un soutien précoce par la kinésithérapie, l’ergothérapie et l’orthophonie peut aider les enfants présentant des retards de motricité, de communication ou dans les gestes de la vie quotidienne. Pour beaucoup, le traitement ne commence pas à la pharmacie, mais par une pratique régulière pendant le jeu, les repas et les routines du quotidien.
Certains enfants atteints d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ont des difficultés à s’alimenter, à prendre du poids ou à tolérer certaines textures. Le soutien d’un diététicien ou d’un thérapeute de l’alimentation peut rendre les repas plus sûrs et moins stressants, tout en aidant la croissance.
Vos gènes peuvent avoir un impact sur l'efficacité des médicaments
Chez les personnes atteintes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, le principal problème médicamenteux est que certains agents de chimiothérapie courants utilisés pour traiter les cancers du côlon, du sein et d’autres localisations peuvent s’accumuler dans l’organisme au lieu d’être éliminés normalement. Cela peut entraîner des effets indésirables beaucoup plus intenses que prévu, comme une diarrhée sévère, des aphtes buccaux, une baisse des cellules sanguines, voire une maladie potentiellement mortelle. Ainsi, de nombreuses personnes vivant avec cette affection ont besoin d’une dose beaucoup plus faible ou d’un traitement différent. Il s’agit de l’un des exemples les plus parlants de pharmacogénomique, c’est-à-dire que vos gènes hérités peuvent aider à prévoir avec quelle sécurité votre organisme métabolise un médicament.
Traitements Pharmacologiques
Pour de nombreuses personnes vivant avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, le principal problème médicamenteux concerne la manière dont l’organisme métabolise certains médicaments de chimiothérapie, et non un traitement quotidien de l’affection elle-même. Il n’existe pas de médicament standard qui remplace durablement l’enzyme manquante, de sorte que le traitement vise généralement à éviter les médicaments nocifs, à réduire la dose si nécessaire ou à inverser rapidement la toxicité si elle survient. Si une personne atteinte d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est exposée à un traitement de type fluorouracile, une prise en charge rapide est importante, car des effets indésirables graves peuvent apparaître précocement.
Le triacétate d’uridine est l’antidote principal utilisé lorsque le fluorouracile ou la capécitabine provoque une toxicité dangereuse en cas de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase. Il est plus efficace lorsqu’il est administré très peu de temps après le surdosage ou les premiers signes de toxicité sévère, ce qui en fait un élément clé du traitement d’urgence du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.
Le fluorouracile, la capécitabine et le tégafur peuvent s’accumuler à des concentrations dangereuses lorsque cette enzyme est diminuée ou absente. Chez de nombreuses personnes atteintes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, ces médicaments sont totalement évités ou introduits à une dose beaucoup plus faible, avec une surveillance très étroite.
Certaines personnes présentant un déficit partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase peuvent néanmoins recevoir une dose soigneusement réduite de fluorouracile ou de capécitabine si le bénéfice oncologique attendu est élevé. La dose peut être augmentée ou diminuée progressivement pour limiter la toxicité, tout en recherchant attentivement des aphtes buccaux, une diarrhée, une baisse des cellules sanguines ou d’autres signes précoces de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase pendant le traitement.
Lorsque les médicaments de type fluorouracile sont trop risqués, les médecins peuvent choisir d’autres traitements anticancéreux qui ne reposent pas sur la même enzyme, comme l’oxaliplatine, l’irinotécan ou la gemcitabine, selon le cancer. Le substitut exact dépend du type de tumeur, du stade et du reste du schéma thérapeutique, et non du seul problème enzymatique.
Influences Génétiques
Pour certaines familles, le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase attire d’abord l’attention après des effets indésirables inattendus et marqués de médicaments comme le 5-fluorouracil ou la capecitabine, ou lorsqu’on découvre chez un enfant une activité très faible de cette enzyme. Cette affection est généralement due à des variations du gène DPYD, qui influencent la façon dont l’organisme produit l’enzyme DPD, laquelle aide à dégrader certaines substances naturelles ainsi que ces médicaments de chimiothérapie. Une variation d’un gène peut parfois avoir des répercussions sur la santé, et, dans le déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, l’effet dépend de l’importance de la perte d’activité enzymatique. Les personnes qui héritent de copies altérées de DPYD de leurs deux parents ont plus de risque de présenter un déficit plus complet, tandis que celles qui n’ont qu’une copie altérée peuvent avoir un déficit partiel qui peut augmenter considérablement le risque de toxicité médicamenteuse. C’est pourquoi les analyses génétiques du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase peuvent aider les médecins à choisir un traitement plus sûr ou à adapter la dose avant le début de la chimiothérapie. Les antécédents familiaux peuvent aussi être utiles, car les apparentés peuvent porter la même variation du gène même s’ils n’ont jamais présenté de symptômes.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase est-il génétique ?
La génétique est au cœur du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, car des modifications du gène DPYD en sont à l’origine. Différentes variantes génétiques peuvent avoir une forte influence sur la sévérité et, surtout, sur la capacité d’une personne à métaboliser certains médicaments de chimiothérapie en toute sécurité.
Avoir un risque génétique n'est pas nécessairement un diagnostic
Les modifications des gènes font partie intégrante de l’être humain et sont fréquentes dans la population générale. La plupart de ces modifications n’ont pas d’effet direct sur la santé et ne font que refléter les variations naturelles observées d’une personne à l’autre. Pour de nombreux gènes, la présence d’une modification associée à une affection suggère une possible corrélation plutôt qu’un diagnostic certain, en particulier lorsque plusieurs gènes et des facteurs environnementaux interviennent. Dans certains cas, toutefois, une seule modification bien connue dans un gène particulier peut suffire à confirmer un diagnostic.
Pharmacogénétique – comment la génétique influence les médicaments
Pour de nombreuses personnes atteintes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, la principale préoccupation est de savoir dans quelle mesure leur organisme peut métaboliser en toute sécurité certains médicaments de chimiothérapie, en particulier le fluorouracile (5-FU) et la capécitabine. Les gènes peuvent influencer la vitesse à laquelle vous éliminez un médicament de votre organisme, et, dans cette affection, ces médicaments peuvent s’accumuler à des niveaux dangereux, même à des doses standard. Cela peut entraîner des effets indésirables graves, tels que des ulcérations buccales douloureuses, des vomissements ou une diarrhée, une baisse dangereuse des cellules sanguines, ou des infections graves après un seul cycle de traitement. En raison de ce risque, les médecins peuvent recommander un test génétique avant un traitement par 5-FU ou capécitabine, et les résultats peuvent les aider à réduire fortement la dose ou à éviter complètement ces médicaments. Malgré cela, toutes les réactions nocives ne s’expliquent pas par des modifications génétiques connues, si bien qu’une surveillance étroite reste importante pour les personnes atteintes d’un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase.
Interactions avec d'autres pathologies
Pour de nombreuses personnes vivant avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, le principal retentissement sur la santé n’est pas une maladie supplémentaire en soi, mais la façon dont cette affection peut modifier la réponse de l’organisme à certains médicaments anticancéreux, en particulier le 5-fluorouracil et la capécitabine. Cela compte si une personne présentant un déficit en DPD développe aussi un cancer, car un traitement habituellement standard pour les autres peut provoquer des effets indésirables graves, parfois potentiellement mortels, sauf si les doses sont adaptées ou si d’autres médicaments sont utilisés. Chez les personnes atteintes de la forme rare, plus sévère, présente dès la naissance, le déficit en DPD peut aussi se combiner à des troubles neurologiques ou du développement, comme des crises convulsives, des difficultés d’apprentissage ou un retard de développement, ce qui peut compliquer l’interprétation des signes. Les interactions peuvent être très différentes d’une personne à l’autre. De nombreuses personnes présentant un déficit partiel se sentent parfaitement bien jusqu’à l’administration d’un médicament fluoropyrimidinique, tandis que d’autres présentent déjà des signes liés à l’affection ; l’impact au quotidien dépend donc beaucoup de la forme de déficit en DPD et des autres problèmes de santé présents. En cas d’antécédents personnels ou familiaux évocateurs d’un déficit en DPD, il est important d’en informer rapidement l’équipe d’oncologie, car cela peut influencer directement le choix d’un traitement sûr et aider à prévenir des complications graves.
Comment les gènes peuvent provoquer des maladies
Les humains possèdent plus de 20 000 gènes, chacun remplissant une ou plusieurs fonctions spécifiques dans le corps. Un gène indique au corps comment digérer le lactose du lait, un autre comment construire des os solides, et un autre encore empêche les cellules du corps de commencer à se multiplier de manière incontrôlée et de se transformer en cancer. Comme tous ces gènes ensemble représentent les instructions de construction de notre corps, un défaut dans l’un de ces gènes peut avoir de graves conséquences sur la santé.
Grâce à des décennies de recherche génétique, nous connaissons le code génétique de tout gène humain sain/fonctionnel. Nous avons également identifié qu’à certaines positions sur un gène, certains individus peuvent avoir une lettre génétique différente de la tienne. Nous appelons ces points sensibles des « variations génétiques » ou simplement des « variantes ». Dans de nombreux cas, des études ont pu démontrer que posséder la lettre génétique « G » à une certaine position est bénéfique pour la santé, tandis que posséder la lettre « A » à la même position perturbe la fonction du gène et provoque une maladie. Genopedia te permet de visualiser ces variantes dans les gènes et résume tout ce que nous savons grâce à la recherche scientifique sur les lettres génétiques (génotypes) qui ont de bonnes ou de mauvaises conséquences sur ta santé ou tes traits.
Quelles autres conditions peuvent provoquer des symptômes similaires à Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase ?
D’autres affections peuvent sembler similaires, notamment d’autres troubles héréditaires rares du métabolisme, des épilepsies, l’autisme, la paralysie cérébrale et certaines maladies musculaires ou liées à l’énergie, car elles peuvent aussi provoquer un retard de développement, une hypotonie (tonus musculaire faible), des troubles de l’apprentissage ou des crises. Si l’indice principal est une réaction très sévère à une chimiothérapie par fluorouracil ou capécitabine, des problèmes hépatiques ou rénaux, une mauvaise nutrition, des infections ou des interactions médicamenteuses peuvent aussi entraîner des effets indésirables similaires ; les médecins examinent donc habituellement l’ensemble du tableau clinique et peuvent réaliser un test génétique pour les distinguer.
Histoire
Pour de nombreuses personnes vivant avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, cette affection n’est mise en évidence qu’après une réaction inattendue à un médicament de chimiothérapie courant, tandis que d’autres peuvent présenter des signes dès la petite enfance ou l’enfance, comme un retard du développement, des convulsions ou une hypotonie (tonus musculaire faible). Cette grande diversité a d’abord rendu l’affection difficile à reconnaître, car les médecins observaient souvent des problèmes quotidiens très différents, qui semblaient sans lien entre eux.
L’histoire du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase a commencé par l’observation attentive de personnes dont l’organisme ne parvenait pas à dégrader correctement certains constituants naturels du matériel génétique appelés pyrimidines. Les premiers rapports se sont concentrés sur des enfants présentant des troubles neurologiques et du développement, puis, avec le temps, les médecins ont constaté que certaines personnes ne présentaient aucun signe évident. Longtemps considérée comme rare, cette affection est maintenant plus souvent détectée grâce aux tests de sécurité médicamenteuse, et elle a aussi pris de l’importance en oncologie lorsque les chercheurs ont compris qu’une faible activité de cette enzyme pouvait rendre des doses standard de fluorouracil ou de capécitabine dangereusement toxiques.
À mesure que la science médicale a progressé, les analyses de laboratoire ont permis de relier plus facilement ces expériences très différentes à un même problème sous-jacent. Les chercheurs ont ensuite identifié une cause génétique, ce qui a aidé à expliquer pourquoi l’affection peut être familiale et pourquoi sa gravité varie autant d’une personne à l’autre. Cette histoire continue d’orienter les soins aujourd’hui : lorsque des personnes sont évaluées avant certains traitements de chimiothérapie, cela peut aider à prévenir des effets indésirables graves, et lorsque les premiers signes du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase sont reconnus chez des enfants, les familles peuvent obtenir plus tôt des réponses et un accompagnement mieux adapté.