Le gène MLH1 contribue à réparer les petites erreurs de copie qui surviennent lors de la division cellulaire. Ce gène joue un rôle important dans le maintien de la stabilité de l’ADN et, s’il ne fonctionne pas correctement, des erreurs peuvent s’accumuler et augmenter le risque de certains cancers, en particulier le cancer colorectal et le cancer de l’endomètre. Une variante délétère dans une seule copie du gène MLH1 est une cause connue du syndrome de Lynch, une maladie héréditaire prédisposant au cancer. Beaucoup plus rarement, des variantes dans les deux copies peuvent être à l’origine d’une affection de l’enfance appelée déficit constitutionnel des protéines de réparation des mésappariements de l’ADN.
Qu'est-ce qu'un gène?
Les gènes sont des portions d’ADN qui contiennent les instructions que vos cellules utilisent pour fabriquer des molécules ou contrôler des processus dans l’organisme. Certains gènes renferment les instructions nécessaires à la production de protéines, qui sont les éléments des cellules assurant leur fonction. D’autres gènes régulent surtout le moment auquel certains processus se produisent, l’endroit où ils se produisent et leur intensité. Pris ensemble, les gènes influencent le développement et le fonctionnement de l’organisme, et ils peuvent influer sur votre réponse à l’alimentation, au stress ou aux médicaments. Pour aller plus loin sur ce sujet, vous trouverez davantage d’informations dans le LearnHub.
Aperçu
MLH1Fonction du gène
Que se passe-t-il si le gène fonctionne?
Le gène MLH1 aide les cellules à réparer les petites erreurs de copie de l’ADN. Cela favorise la stabilité de l’information génétique et une croissance cellulaire mieux contrôlée.
Risque
Que se passe-t-il si le gène ne fonctionne pas?
Les variantes du gène MLH1 peuvent affaiblir la réparation de l’ADN et augmenter le risque de cancers associés au syndrome de Lynch, en particulier les cancers de l’intestin et de l’utérus. Des variantes plus légères ou plus sévères peuvent influencer l’âge de survenue et les manifestations ; deux copies non fonctionnelles peuvent entraîner un risque de cancer dans l’enfance.
Traitement
Qu'est-ce que cela signifie pour ton traitement?
Les variants pathogènes du gène MLH1 peuvent influencer le traitement du cancer, car les tumeurs avec perte de MLH1 présentent souvent un déficit de réparation des mésappariements (trouble de correction des erreurs de copie de l’ADN) et peuvent répondre à des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que pembrolizumab, dostarlimab ou nivolumab dans des situations conformes aux recommandations. Dans le cancer du côlon, ce profil peut aussi signifier un bénéfice moindre d’un traitement par fluorouracile seul après chirurgie dans certains cas à un stade précoce.
Conditions associées à MLH1
Fonction du gène
Que se passe-t-il si le gène fonctionne?
Chaque fois qu’une cellule se divise, elle doit copier une grande quantité d’ADN avec très peu d’erreurs. Le gène MLH1 aide à assurer ce contrôle de qualité en participant à la réparation des petites erreurs de copie. Ce travail constant de réparation est un élément essentiel de la façon dont l’organisme maintient l’exactitude de l’information génétique au fil du temps.
Le gène MLH1 aide vos cellules à repérer les minuscules erreurs de copie de l’ADN qui peuvent survenir pendant la division cellulaire. Il s’agit de petits échanges de lettres ou de courts segments en trop, manquants ou oubliés après la copie de l’ADN.
À l’intérieur de vos cellules, le gène MLH1 agit, grâce à sa protéine, avec des protéines partenaires pour organiser la réparation. Il aide à marquer la zone problématique afin que le segment incorrect puisse être retiré et remplacé par la bonne séquence d’ADN.
En corrigeant les erreurs de copie courantes, le gène MLH1 aide à maintenir la stabilité de votre information génétique d’une génération cellulaire à la suivante. Cela fait partie de la façon dont le gène MLH1 aide à réparer les erreurs de l’ADN pendant la division cellulaire et soutient le renouvellement normal des tissus.
Qu'est-ce qu'une variante?
Une variante génétique est une petite modification de la séquence d’ADN d’un gène. Ces modifications sont fréquentes et contribuent à expliquer la diversité normale des êtres humains, par exemple les différences d’apparence, de métabolisme ou de réponse de l’organisme aux influences environnementales. De nombreuses variantes n’ont aucun effet perceptible et ne représentent qu’une variation génétique naturelle. Dans certains cas, toutefois, une variante peut modifier plus significativement la fonction d’un gène et contribuer à une maladie génétique, voire en être la cause.
Variantes génétiques
Que se passe-t-il si le gène ne fonctionne pas?
Pour comprendre comment les variants influencent la fonction du gène MLH1, le point essentiel est que certaines modifications raccourcissent la protéine, la rendent instable ou l’empêchent de s’associer à PMS2, de sorte que les erreurs de réplication de l’ADN persistent. Les variants moins sévères peuvent laisser subsister une certaine activité de réparation, tandis que les variants plus sévères peuvent la réduire fortement ou l’abolir. Chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch, une perte plus marquée de la fonction de MLH1 est souvent associée à un profil héréditaire de cancer plus net et, dans certaines familles, à une survenue plus précoce de la maladie.
Comment les variantes sont liées aux conditions
Les variants pathogènes du gène MLH1 sont à l’origine du syndrome de Lynch, une affection héréditaire associée à un risque accru, au cours de la vie, de cancer colorectal et de cancer de l’endomètre, ainsi que de certains cancers de l’ovaire, de l’estomac, des voies urinaires et d’autres cancers. C’est la principale manière dont les variants du gène MLH1 sont liés à des affections. Lorsqu’une personne hérite de variants responsables de la maladie dans les deux copies du gène MLH1, cela peut conduire à un déficit constitutionnel des protéines de réparation des mésappariements de l’ADN, une affection rare de prédisposition au cancer qui débute souvent dans l’enfance.
Une variante n'est pas nécessairement un diagnostic
Les variants de l’ADN font partie intégrante de l’être humain et sont largement observés dans la population. La plupart n’ont pas d’effet direct sur la santé et reflètent plutôt la variation humaine normale. Pour de nombreux gènes, la présence d’un variant associé à une affection évoque une liaison possible, et non un diagnostic certain, en particulier lorsque plusieurs gènes et des facteurs environnementaux jouent aussi un rôle. Dans certaines situations, toutefois, un variant bien caractérisé dans un gène particulier suffit à établir un diagnostic.
Y a-t-il des choses qui peuvent augmenter ou modifier mon risque?
Pour les personnes porteuses d’une variante délétère de MLH1, une grande partie du risque de cancer est déjà déterminée par la modification héritée, et ce risque varie aussi selon l’âge, le sexe et les antécédents familiaux. Le tabagisme peut encore augmenter le risque de certains cancers, tandis qu’un dépistage régulier aide à détecter les problèmes précocement plutôt qu’à modifier en lui-même le risque héréditaire.
Hérédité des variantes de MLH1
La manière dont les variants du gène MLH1 sont hérités dépend de l’affection en cause. Dans le syndrome de Lynch, les variants liés à MLH1 suivent habituellement un mode de transmission autosomique dominant, ce qui signifie qu’un parent porteur du variant peut le transmettre à un enfant de n’importe quel sexe avec une probabilité de 50 %. Une affection pédiatrique plus rare liée au gène MLH1, appelée déficit constitutionnel en réparation des mésappariements de l’ADN, suit un mode de transmission autosomique récessif et survient lorsqu’un enfant hérite d’un variant pathogène de chacun des parents. Dans ce cas, deux parents porteurs ont, à chaque grossesse, une probabilité de 25 % d’avoir un enfant atteint.
Que signifie mon résultat MLH1 pour ma famille?
Pour de nombreuses personnes vivant avec une variation du gène MLH1 associée au syndrome de Lynch, les apparentés au premier degré, tels que les parents, les frères, les sœurs et les enfants, peuvent également porter la même variation, de sorte que le résultat peut avoir des conséquences pour l’ensemble de la famille. MLH1 peut aussi être lié à une affection beaucoup plus rare chez l’enfant lorsque les deux copies sont modifiées, de sorte que la signification pour la famille dépend du résultat précis et de l’affection en cause. Dans certaines familles, des apparentés peuvent être porteurs même s’ils n’ont jamais eu de cancer.
Information génétique
Tests génétiques
Comment découvrir les variantes
Les tests génétiques visant à rechercher des variants du gène MLH1 utilisent généralement un échantillon de sang ou de salive. Un laboratoire analyse l’ADN du gène MLH1 et recherche des modifications dont on sait qu’elles sont responsables d’une maladie, sans danger, ou d’une signification incertaine. Dans certaines familles, cela peut confirmer un syndrome de Lynch.
Quand devrais-je envisager un test génétique?
Envisagez un test génétique à la recherche de modifications du gène MLH1 si vous ou des proches parents avez eu un cancer du côlon, un cancer de l’utérus ou plusieurs cancers apparentés, surtout à un plus jeune âge. Il peut aussi être utile lorsqu’un test réalisé sur un échantillon de cancer évoque un syndrome de Lynch, une maladie héréditaire qui augmente le risque de certains cancers.
Un résultat génétique n'est qu'une partie de ton histoire de santé
Dans quelle mesure un résultat génétique peut vous renseigner dépend de l’affection et du type de variant en cause, même s’il peut apporter des informations précieuses. L’âge, le mode de vie, l’environnement et les antécédents médicaux, entre autres facteurs, influencent également le fonctionnement de l’organisme au fil du temps. Pour certaines affections, en particulier celles façonnées par de nombreux gènes, les informations génétiques apportent un contexte plutôt qu’une certitude et sont surtout utiles lorsqu’elles sont examinées avec les autres volets de la prise en charge. Dans d’autres situations, un résultat génétique peut apporter une réponse claire. Dans des domaines comme la réponse aux médicaments, les résultats génétiques peuvent aussi aider à replacer les expériences individuelles dans leur contexte.
Pharmacogénétique
Comment les variantes influencent ta réponse aux médicaments
Les variations génétiques peuvent influencer la façon dont les personnes répondent aux médicaments. De petites différences dans l’ADN peuvent modifier la façon dont l’organisme dégrade un médicament, le distribue dans le corps ou y répond au niveau de sa cible. Ce phénomène est courant et aide à expliquer pourquoi un même traitement est très efficace chez une personne, semble moins puissant chez une autre ou provoque davantage d’effets indésirables chez quelqu’un d’autre.
Qu'est-ce que la pharmacogénétique?
La pharmacogénétique examine comment les différences dans vos gènes peuvent influencer votre réponse aux médicaments. Elle s’intéresse à la relation entre les gènes et les médicaments afin d’expliquer pourquoi un même traitement peut agir différemment d’une personne à l’autre. Pour de nombreux médicaments, les gènes peuvent influencer l’intensité de l’effet d’un médicament ou la manière dont votre organisme le métabolise. Comprendre cela peut aider à prendre des décisions thérapeutiques plus éclairées et plus individualisées. Vous trouverez davantage d’informations sur ce sujet dans le LearnHub.
Médicaments influencés par le gène MLH1
Quand dois-je consulter un médecin?
Il n’existe pas encore de rôle largement confirmé de ce gène dans la réponse habituelle aux médicaments ; aussi, il est préférable d’aborder avec votre médecin les questions générales concernant les médicaments, les effets indésirables ou les changements de traitement. En oncologie, les modifications impliquant MLH1 dans une tumeur peuvent aider à orienter certains choix thérapeutiques, en particulier certains traitements fondés sur l’immunité ; cela mérite donc d’en discuter avec votre équipe d’oncologie.
Histoire
Le gène MLH1 a pris une importance historique lorsque des scientifiques ont cherché à expliquer pourquoi certaines familles développaient des cancers du côlon et d’autres cancers au fil des générations. Au début des années 1990, les études sur le cancer colorectal héréditaire sans polypose, aujourd’hui plus souvent appelé syndrome de Lynch, ont conduit les chercheurs vers le gène MLH1, l’une des principales causes héréditaires identifiées. En prolongeant ces premiers travaux, les scientifiques ont découvert davantage d’éléments sur ce gène et l’ont relié au système de l’organisme chargé de corriger les erreurs de réplication de l’ADN. Cette découverte a contribué à transformer la génétique du cancer en montrant qu’une partie du risque héréditaire de cancer provient d’anomalies de cette voie de réparation. À mesure que les tests se sont perfectionnés, le gène MLH1 est devenu un élément du bilan de routine des familles atteintes du syndrome de Lynch et a aidé à orienter les discussions sur le dépistage et la prévention.