Long chain 3-hydroxyacyl-coa dehydrogenase deficiency

Le déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne (LCHAD) est causé par des modifications héréditaires du gène HADHA. Il est transmis sur un mode autosomique récessif ; un enfant est donc atteint seulement lorsque les deux parents sont porteurs, et chaque grossesse présente alors un risque de 25 %. Les gènes posent les bases, mais l’environnement et le mode de vie déterminent souvent l’évolution de l’histoire. Le jeûne ou une maladie peuvent déclencher des problèmes, et les premiers signes du déficit en LCHAD apparaissent souvent à ces moments-là. Le risque est plus élevé lorsque les deux parents sont porteurs, dans les familles ayant un enfant atteint, et dans certains groupes d’origine nord-européenne.

Facteurs de Risque Génétiques

Les modifications génétiques d’un gène impliqué dans le métabolisme des graisses, appelé HADHA, sont la cause profonde du déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à longue chaîne. Certains facteurs de risque sont hérités par nos gènes. Le risque est maximal lorsqu’un enfant reçoit deux copies non fonctionnelles — une de chaque parent — et peut varier selon la modification génique exacte et, dans certaines familles, l’ascendance.

• Modifications du gène HADHA: La plupart des cas sont dus à des modifications du gène HADHA, qui réduisent la capacité de l’enzyme à dégrader les graisses à longue chaîne. Une modification bien connue est plus fréquente dans certaines familles européennes, en particulier en Europe du Nord et en Finlande.

• Transmission récessive: La maladie suit un mode de transmission autosomique récessif, ce qui signifie que deux copies défectueuses sont nécessaires pour développer le trouble. Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse a 25 % de risque d’avoir un enfant atteint.

• Antécédents familiaux: Avoir un frère ou une sœur atteint(e) d’un déficit en LCHAD signale une probabilité plus élevée que les enfants à venir puissent eux aussi être atteints. Les membres de la famille élargie peuvent être porteurs sans présenter de symptômes.

• Schémas d’ascendance: Les modifications fondatrices du gène HADHA sont plus fréquentes chez les personnes d’ascendance finlandaise ou nord-européenne. Cela peut augmenter la probabilité que deux porteurs se rencontrent, ce qui accroît le risque d’avoir un enfant atteint.

• Gènes du complexe MTP: L’enzyme agit au sein du complexe de la protéine trifonctionnelle mitochondriale, avec un gène partenaire appelé HADHB. Des modifications rares de ce complexe peuvent entraîner des affections apparentées qui se chevauchent avec le déficit en LCHAD ; les analyses génétiques examinent donc souvent ces deux gènes.

• Sévérité de la variante: Toutes les modifications géniques n’ont pas le même effet ; certaines laissent une activité enzymatique partielle, alors que d’autres l’éliminent presque complètement. Cela peut influencer la survenue des premiers signes du déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à longue chaîne, au cours de la période néonatale ou plus tard pendant la petite enfance.

• Indices liés à la grossesse: Une grossesse antérieure compliquée par une stéatose hépatique aiguë gravidique ou un syndrome HELLP peut être un signe que le fœtus était atteint d’un déficit en LCHAD. Ces antécédents orientent vers des modifications du gène HADHA dans la famille et vers un risque de récidive plus élevé lors des grossesses futures.

• Consanguinité: Les parents qui sont biologiquement étroitement apparentés ont davantage de chances de porter la même modification du gène HADHA. Cela augmente la probabilité que leur enfant hérite de deux copies non fonctionnelles.

Transmission

Le déficit en déshydrogénase des 3-hydroxyacyl-CoA à longue chaîne (souvent appelé déficit en LCHAD) n’est pas contagieux ; vous ne pouvez pas l’attraper par contact, par la toux, par les rapports sexuels ni par des objets partagés. Il se transmet selon un mode autosomique récessif : le plus souvent, les deux parents sont des porteurs sains d’une copie non fonctionnelle du gène, et un enfant qui hérite de deux copies non fonctionnelles sera atteint. Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse a 25% (1 sur 4) de risque d’avoir un enfant atteint d’un déficit en LCHAD, 50% (1 sur 2) de risque d’avoir un enfant porteur, et 25% de risque d’avoir un enfant non atteint et non porteur. En l’absence d’antécédents familiaux connus, cela peut tout de même survenir, car le statut de porteur est habituellement silencieux ; un conseiller en génétique peut vous expliquer comment se transmet le déficit en déshydrogénase des 3-hydroxyacyl-CoA à longue chaîne et ce que cela signifie pour les grossesses futures.

Quand tester vos gènes

Envisagez un test génétique si vous ou un proche avez présenté une hypoglycémie du nourrisson, des problèmes hépatiques ou cardiaques, ou des épisodes répétés de rhabdomyolyse, en particulier pendant le jeûne ou en cas de maladie. Faites-le avant une grossesse ou au début de la grossesse afin d’orienter le dépistage des porteurs, les options prénatales et la planification périnatale. Les personnes dont le dépistage néonatal ou les signes évoquent cette affection devraient confirmer le diagnostic par un test génétique afin d’adapter la prise en charge.

Envisager l’avenir peut paraître intimidant, mais la plupart des enfants atteints d’un déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne (LCHADD) peuvent bien évoluer lorsque la maladie est reconnue tôt et prise en charge de façon régulière. Une prise en charge précoce peut faire une réelle différence, en particulier pour prévenir l’hypoglycémie, la dégradation musculaire et la surcharge cardiaque pendant une maladie ou lors de longues périodes sans repas. Beaucoup de personnes vivant avec un LCHADD grandissent et apprennent dans les délais attendus, mais peuvent traverser des périodes où elles se fatiguent facilement, vomissent lors d’infections ou ont besoin d’une hospitalisation pour une perfusion intraveineuse de glucose. Avec le temps, la plupart des personnes atteintes de LCHADD tirent bénéfice d’un plan nutritionnel adapté, de l’évitement du jeûne et d’un traitement rapide en cas de maladie afin de réduire le risque de complications graves.

Comprendre le pronostic peut guider la planification et les choix du quotidien. En termes médicaux, le pronostic à long terme est souvent influencé à la fois par la génétique et par le mode de vie, notamment par la rapidité avec laquelle l’hypoglycémie est traitée et par le respect du plan nutritionnel. Certaines personnes présentent une faiblesse musculaire ou des crampes douloureuses à l’effort, tandis que d’autres remarquent des troubles de la vision liés à des atteintes rétiniennes pouvant apparaître pendant l’enfance ou l’adolescence. Les premiers signes du LCHADD — comme une mauvaise prise alimentaire, de la somnolence ou un manque d’énergie pendant un rhume — ont tendance à s’améliorer rapidement lorsque du glucose est administré et que le jeûne est limité, mais des épisodes répétés peuvent s’accumuler et toucher le cœur, le foie, les muscles ou les yeux.

Avec les soins modernes, la survie jusqu’à l’âge adulte est de plus en plus fréquente, et le risque de crises mettant la vie en danger est bien plus faible qu’auparavant, en particulier chez les personnes identifiées par le dépistage néonatal. Des complications sévères peuvent toutefois encore survenir lors d’infections, de jeûnes prolongés ou d’un effort intense, d’où l’importance d’un plan d’urgence et d’un accès rapide aux glucides. Parlez avec votre médecin de ce que votre pronostic personnel pourrait être, notamment du suivi ophtalmologique, des examens cardiaques et de la manière de gérer les jours de maladie, les voyages et le sport. Les familles veulent souvent savoir comment la vie va changer, et la réponse est que les routines s’adaptent généralement — repas plus fréquents, graisses spécifiques dans l’alimentation et action rapide en cas de maladie —, de sorte que l’école, le travail et la vie sociale restent tout à fait possibles.

Le traitement du déficit en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne (déficit en LCHAD) vise à prévenir l’hypoglycémie et à éviter l’accumulation de sous-produits toxiques des acides gras, surtout en cas de maladie ou lors de longues périodes entre les repas. Les prises en charge comprennent souvent une alimentation riche en glucides et pauvre en graisses à longue chaîne, des repas et des collations planifiés (y compris des tétées nocturnes chez les nourrissons) et l’utilisation d’huile de triglycérides à chaîne moyenne (MCT) comme source calorique que l’organisme peut utiliser plus facilement. La carnitine peut être utilisée avec prudence dans certains cas, tandis que des suppléments tels que des acides gras essentiels et des vitamines liposolubles peuvent être ajoutés si l’apport en graisses alimentaires est restreint. En cas de maladie, d’intervention chirurgicale ou d’effort physique intense, les personnes atteintes d’un déficit en LCHAD ont souvent besoin d’un apport rapide en glucose par voie orale ou intraveineuse pour prévenir une crise, et certaines peuvent disposer d’un plan d’urgence pour une prise en charge rapide. Tous les traitements ne fonctionnent pas de la même manière chez chaque personne, c’est pourquoi un suivi régulier avec un spécialiste des maladies métaboliques aide à adapter au fil du temps l’alimentation, l’activité physique et les médicaments.

Il s’agit d’une transmission autosomique récessive : les deux parents portent chacun une copie altérée du même gène, et leur enfant reçoit les deux. Le déficit en déshydrogénase des 3-hydroxyacyl-CoA à longue chaîne (souvent appelé déficit en LCHAD) survient lorsqu’il existe deux variants dans un gène appelé HADHA, qui aide l’organisme à utiliser certaines graisses à longue chaîne comme source d’énergie. Les parents porteurs d’une copie altérée n’ont généralement aucun symptôme, et à chaque grossesse, il existe un risque de 25 % (1 sur 4) d’avoir un enfant atteint, un risque de 50 % (1 sur 2) d’avoir un enfant porteur, et un risque de 25 % d’avoir un enfant sans modification génétique. Même en présence de la même modification génétique, les manifestations et l’âge de début peuvent varier d’une personne à l’autre. Lorsqu’un fœtus est atteint, la mère enceinte peut développer de graves atteintes hépatiques en fin de grossesse, de sorte que des complications obstétricales antérieures peuvent orienter vers ce diagnostic. Le test génétique peut confirmer les modifications spécifiques, préciser les risques pour les apparentés et guider la surveillance des signes précoces du déficit en déshydrogénase des 3-hydroxyacyl-CoA à longue chaîne.

Les maladies qui provoquent une baisse de l’appétit, de la fièvre, des vomissements ou de longs intervalles sans s’alimenter peuvent rapidement aggraver un déficit en 3-hydroxyacyl-coA déshydrogénase à longue chaîne, car l’organisme ne peut pas basculer vers l’utilisation des graisses à longue chaîne comme source d’énergie en période de stress. Une affection peut « exacerber » (aggraver) les signes d’une autre, de sorte que des infections courantes ou des gastroentérites peuvent déclencher une hypoglycémie, une dégradation musculaire ou une souffrance hépatique chez les personnes présentant un déficit en LCHAD. Pendant la grossesse, un fœtus atteint d’un déficit en LCHAD peut avoir des répercussions sur la santé de la mère ; certaines mères développent des atteintes hépatiques graves comme une stéatose hépatique aiguë gravidique ou un syndrome HELLP, de sorte que les équipes obstétricales prévoient généralement une surveillance étroite et un soutien nutritionnel. L’atteinte du muscle cardiaque liée au déficit en LCHAD peut être plus difficile à prendre en charge si la personne présente aussi une autre cardiopathie, et l’anesthésie ou la chirurgie nécessitant un jeûne exigent des précautions particulières, comme une perfusion de glucose, afin de prévenir une décompensation métabolique. Certains médicaments qui sollicitent les muscles ou les mitochondries, comme certaines statines utilisées pour le cholestérol, peuvent augmenter le risque de douleurs musculaires ou de dégradation musculaire et sont utilisés sous surveillance attentive. Ces interactions peuvent influencer la manière dont les premiers signes d’un déficit en 3-hydroxyacyl-coA déshydrogénase à longue chaîne apparaissent et l’intensité ressentie, de sorte qu’une prise en charge coordonnée entre la pédiatrie, la génétique métabolique, la cardiologie et l’obstétrique est souvent utile.

Comment les gènes peuvent provoquer des maladies

Les humains possèdent plus de 20 000 gènes, chacun remplissant une ou plusieurs fonctions spécifiques dans le corps. Un gène indique au corps comment digérer le lactose du lait, un autre comment construire des os solides, et un autre encore empêche les cellules du corps de commencer à se multiplier de manière incontrôlée et de se transformer en cancer. Comme tous ces gènes ensemble représentent les instructions de construction de notre corps, un défaut dans l’un de ces gènes peut avoir de graves conséquences sur la santé.

Grâce à des décennies de recherche génétique, nous connaissons le code génétique de tout gène humain sain/fonctionnel. Nous avons également identifié qu’à certaines positions sur un gène, certains individus peuvent avoir une lettre génétique différente de la tienne. Nous appelons ces points sensibles des « variations génétiques » ou simplement des « variantes ». Dans de nombreux cas, des études ont pu démontrer que posséder la lettre génétique « G » à une certaine position est bénéfique pour la santé, tandis que posséder la lettre « A » à la même position perturbe la fonction du gène et provoque une maladie. Genopedia te permet de visualiser ces variantes dans les gènes et résume tout ce que nous savons grâce à la recherche scientifique sur les lettres génétiques (génotypes) qui ont de bonnes ou de mauvaises conséquences sur ta santé ou tes traits.