Familial focal epilepsy with variable foci

L’épilepsie focale familiale à foyers variables est généralement causée par une variation génétique héritée, mais elle peut aussi débuter par une mutation de novo.
Le plus souvent, la variation concerne DEPDC5, et parfois NPRL2 ou NPRL3.
Les facteurs de risque de l’épilepsie focale familiale à foyers variables sont liés aux antécédents familiaux et à ces variations génétiques.
Certains risques sont modifiables (éléments que vous pouvez changer), d’autres sont non modifiables (éléments que vous ne pouvez pas changer).
L’âge peut influencer l’âge de début des crises, et le manque de sommeil, la maladie ou une consommation importante d’alcool peuvent agir comme facteurs déclenchants, mais pas comme causes.

Facteurs de Risque Génétiques

L’épilepsie focale familiale à foyers variables est le plus souvent liée à des modifications de gènes qui contrôlent une voie de croissance des cellules cérébrales. Les principales causes génétiques de l’épilepsie focale familiale à foyers variables impliquent des gènes du complexe GATOR1, qui aide à réguler une voie de signalisation appelée mTOR. Certaines familles présentent un schéma net sur plusieurs générations, mais toutes les personnes qui héritent de la modification ne font pas de crises. Le fait d’être porteur d’une modification génétique ne garantit pas l’apparition de la maladie.

• Autosomique dominante: Dans de nombreuses familles, une seule copie altérée d’un gène concerné suffit à augmenter le risque de crises. Chaque enfant d’un parent atteint a une probabilité d’hériter de la variante.

• Variantes DEPDC5: Les modifications de DEPDC5 sont actuellement la cause génétique la plus fréquente connue. Ces variantes peuvent augmenter le risque de crises dans l’épilepsie focale familiale à foyers variables en affaiblissant le freinage normal des signaux de croissance cellulaire.

• Variantes NPRL2: Des altérations de NPRL2, un gène partenaire de la même voie, peuvent provoquer un tableau familial similaire de crises focales. Elles sont moins fréquentes que les modifications de DEPDC5.

• Variantes NPRL3: Des modifications pathogènes de NPRL3 sont également rapportées dans des familles atteintes. Elles agissent par la même voie biologique que DEPDC5 et NPRL2.

• Voie GATOR1: DEPDC5, NPRL2 et NPRL3 forment le complexe GATOR1, qui aide à maintenir sous contrôle la voie de croissance mTOR. La perturbation de ce contrôle peut rendre certaines régions cérébrales plus susceptibles de déclencher des crises focales dans l’épilepsie focale familiale à foyers variables.

• Pénétrance réduite: Toutes les personnes porteuses d’une variante d’un gène GATOR1 ne développent pas de crises. Cela aide à expliquer pourquoi l’épilepsie focale familiale à foyers variables peut sauter des générations ou paraître plus bénigne chez certains apparentés.

• Expressivité variable: Même au sein d’une même famille, le type de crises, leur gravité et le foyer cérébral peuvent différer. Cette variabilité est une caractéristique de l’épilepsie focale familiale à foyers variables.

• Mécanisme du second coup: Chez certaines personnes, une petite zone de cellules cérébrales acquiert une modification supplémentaire en plus de la variante héritée. Ce « second coup » en mosaïque peut créer une zone localisée sujette aux crises.

• Mosaïcisme parental: Un parent peut porter la variante dans seulement certaines cellules et présenter peu de symptômes, voire aucun. Ce mosaïcisme caché peut influencer le risque de récidive lors des grossesses futures.

• Modifications de novo: Parfois, la modification génétique apparaît pour la première fois chez un enfant, sans antécédent familial. La nouvelle variante peut néanmoins être transmise à la génération suivante.

• Antécédents familiaux: Le fait d’avoir des apparentés présentant des crises focales ou un diagnostic d’épilepsie focale familiale à foyers variables augmente la probabilité d’être porteur d’une variante d’un gène GATOR1. Les signes peuvent être discrets, car certains apparentés restent indemnes.

Transmission

L’épilepsie focale familiale à foyers variables n’est pas contagieuse ; elle ne peut ni se contracter ni se transmettre par contact, par la toux ou par le partage d’objets. Le plus souvent, elle se transmet dans les familles selon un mode autosomique dominant, ce qui signifie qu’une modification d’une seule copie d’un gène suffit, et que chaque enfant d’un parent porteur de cette modification a une chance sur 2 (50%) de l’hériter. Comme toutes les personnes qui héritent de cette modification ne développeront pas de crises d’épilepsie (pénétrance réduite), certains apparentés peuvent être porteurs de la modification sans jamais présenter de symptômes, et les types de crises peuvent varier considérablement au sein d’une même famille. Parfois, la modification apparaît pour la première fois chez un enfant sans antécédents familiaux ; un professionnel de la génétique peut vous expliquer comment se transmet l’épilepsie focale familiale à foyers variables et discuter des examens génétiques pour les apparentés.

Quand tester vos gènes

Envisagez un test génétique si vous présentez des crises d’épilepsie débutant pendant l’enfance ou l’adolescence, en particulier en cas d’antécédents familiaux d’épilepsie touchant différentes régions du cerveau. Faites-le plus tôt si plusieurs apparentés sont atteints d’épilepsie, si les crises résistent aux médicaments, ou si les résultats de l’IRM et de l’EEG n’expliquent pas entièrement les signes. Les résultats peuvent guider le choix des médicaments, le conseil génétique et le dépistage des apparentés.

Envisager l’évolution à long terme peut être utile. De nombreuses personnes atteintes d’épilepsie focale familiale à foyers variables (FFEVF) présentent des crises qui débutent dans l’enfance ou l’adolescence et surviennent selon des schémas précis : brefs épisodes de regard fixe pour l’une, secousses d’un bras ou du visage pour l’autre. Le quotidien s’adapte souvent, par exemple en prenant le traitement à la même heure chaque jour et en veillant à un bon sommeil, et de nombreuses personnes vivant avec une FFEVF poursuivent leur scolarité, leur travail et la conduite une fois les crises contrôlées conformément à la législation locale. Le pronostic n’est pas le même pour tout le monde, mais la plupart des personnes ne présentent pas de déclin cérébral progressif lié à la FFEVF elle-même.

Les médecins appellent cela le pronostic, un terme médical qui désigne l’évolution probable. En général, le contrôle des crises est bon avec les traitements modernes, et certaines familles rapportent des périodes de rémission pendant lesquelles les crises s’atténuent pendant des mois ou des années. Les premiers signes de l’épilepsie focale familiale à foyers variables peuvent être discrets ; commencer le traitement rapidement peut donc réduire les blessures et renforcer la confiance au travail ou à l’école. L’espérance de vie est habituellement normale, même si le risque d’accidents liés aux crises et, rarement, de mort subite inattendue en épilepsie (SUDEP) est légèrement plus élevé que dans la population générale ; des crises moins fréquentes réduisent ces risques.

Le parcours de chacun est un peu différent. Certaines personnes ont besoin d’un seul médicament quotidien à long terme, tandis que d’autres peuvent devoir changer de traitement ou envisager des traitements complémentaires comme la stimulation nerveuse si les crises persistent. En termes médicaux, l’évolution à long terme dépend souvent à la fois de la génétique et du mode de vie ; un sommeil régulier, la limitation de l’alcool et la prise en charge du stress peuvent donc aider à stabiliser les crises. Parlez avec votre médecin de ce que votre pronostic personnel pourrait être, notamment du plan de sécurité, des règles de conduite dans votre région et de l’intérêt d’un test génétique dans votre famille pour mieux préciser les attentes.

Le traitement de l’épilepsie focale familiale à foyers variables vise à prévenir les crises, à atténuer les effets indésirables et à favoriser la vie quotidienne. La plupart des personnes répondent aux médicaments antiépileptiques usuels, et un médecin peut ajuster votre dose afin d’équilibrer les bénéfices et les effets indésirables. Si les médicaments ne contrôlent pas bien les crises, les options peuvent inclure l’ajout d’un deuxième médicament, le remplacement par un autre traitement médicamenteux ou l’envisagement de traitements non médicamenteux tels qu’un régime cétogène ou un régime d’Atkins modifié, la stimulation du nerf vague, ou, dans certains cas, une chirurgie de l’épilepsie après une cartographie détaillée des zones de crise. En plus du traitement médical, les choix de vie jouent un rôle, notamment un sommeil régulier, la limitation de l’alcool, la prise en charge du stress et la prise des médicaments aux horaires prévus ; des dispositifs portables d’alerte aux crises et une planification de la sécurité peuvent également aider. Comme il s’agit d’une épilepsie génétique, un conseil génétique peut vous être proposé, et un suivi régulier aide à adapter le traitement au fil du temps, à mesure que les crises et les besoins de la vie évoluent.

Dans de nombreuses familles touchées, une seule modification génétique change la façon dont les cellules cérébrales régulent les signaux électriques, ce qui prépare le terrain aux crises focales. Il est naturel de se demander si les antécédents familiaux jouent un rôle. Dans l’épilepsie focale familiale à foyers variables, le gène le plus souvent impliqué est DEPDC5, et plus rarement des gènes apparentés comme NPRL2 ou NPRL3 ; une modification d’une seule copie transmise par l’un ou l’autre parent peut suffire, si bien que chaque enfant a 50% (1 sur 2) de risque de l’hériter. Ce mode de transmission, dit autosomique dominant, s’accompagne d’une grande variabilité : au sein d’une même famille, les crises peuvent débuter dans différentes régions du cerveau et à des âges différents, et certains apparentés qui héritent de la modification ne développent jamais d’épilepsie. On demande souvent si l’épilepsie focale familiale à foyers variables est héréditaire ; elle l’est généralement, mais toutes les personnes qui héritent de la modification ne présenteront pas de crises, et les manifestations peuvent être très différentes. Les tests génétiques pour l’épilepsie focale familiale à foyers variables peuvent parfois confirmer la cause et orienter la prise en charge pour vous et vos proches, même si, dans une minorité de familles, aucune modification génétique précise n’est retrouvée.

De nombreuses personnes vivant avec une épilepsie focale familiale à foyers variables présentent aussi d’autres affections neurologiques ou troubles de santé mentale qui peuvent influencer la vie quotidienne. La migraine est fréquente et, parfois, les premiers signes de l’épilepsie focale familiale à foyers variables peuvent ressembler à une aura migraineuse, ce qui peut brouiller la distinction entre les deux ; une dépression, une anxiété et des troubles de l’attention peuvent aussi survenir et affecter le sommeil, le niveau de stress et le contrôle des crises. Les médecins parlent de « comorbidité » lorsque deux affections surviennent ensemble. Les troubles du sommeil — en particulier l’apnée du sommeil — et les maladies qui provoquent de la fièvre peuvent rendre les crises plus probables ; traiter l’apnée du sommeil et prendre rapidement en charge la fièvre peuvent aider à stabiliser le rythme des crises. Dans certaines familles, des malformations corticales focales telles qu’une dysplasie corticale focale apparaissent en même temps que l’épilepsie, ce qui traduit probablement des modifications liées du développement cérébral associées à la même voie génétique. Les médicaments utilisés pour d’autres affections peuvent interagir avec le risque d’épilepsie : le bupropion, le tramadol et certains antibiotiques tels que les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène, tandis que de nombreux antidépresseurs courants sont généralement compatibles mais méritent tout de même d’être passés en revue avec votre clinicien.

Comment les gènes peuvent provoquer des maladies

Les humains possèdent plus de 20 000 gènes, chacun remplissant une ou plusieurs fonctions spécifiques dans le corps. Un gène indique au corps comment digérer le lactose du lait, un autre comment construire des os solides, et un autre encore empêche les cellules du corps de commencer à se multiplier de manière incontrôlée et de se transformer en cancer. Comme tous ces gènes ensemble représentent les instructions de construction de notre corps, un défaut dans l’un de ces gènes peut avoir de graves conséquences sur la santé.

Grâce à des décennies de recherche génétique, nous connaissons le code génétique de tout gène humain sain/fonctionnel. Nous avons également identifié qu’à certaines positions sur un gène, certains individus peuvent avoir une lettre génétique différente de la tienne. Nous appelons ces points sensibles des « variations génétiques » ou simplement des « variantes ». Dans de nombreux cas, des études ont pu démontrer que posséder la lettre génétique « G » à une certaine position est bénéfique pour la santé, tandis que posséder la lettre « A » à la même position perturbe la fonction du gène et provoque une maladie. Genopedia te permet de visualiser ces variantes dans les gènes et résume tout ce que nous savons grâce à la recherche scientifique sur les lettres génétiques (génotypes) qui ont de bonnes ou de mauvaises conséquences sur ta santé ou tes traits.