Dihydropyrimidinuria

La cause principale est une modification du gène DPYS qui réduit l’enzyme dihydropyrimidinase. La dihydropyrimidinurie se transmet selon un mode autosomique récessif ; les deux parents doivent donc porter la modification génétique. Des antécédents familiaux et des parents apparentés par le sang augmentent le risque qu’un enfant soit atteint. Certains facteurs de risque sont modifiables (des éléments que vous pouvez changer), d’autres ne le sont pas (des éléments que vous ne pouvez pas changer). Le mode de vie ne cause pas la dihydropyrimidinurie, mais les médecins peuvent adapter les médicaments anticancéreux fluoropyrimidines et envisager un test génétique si des signes précoces de dihydropyrimidinurie apparaissent dans votre famille.

Facteurs de Risque Génétiques

La dihydropyrimidinurie résulte le plus souvent de modifications d’un seul gène, DPYS, qui réduisent l’enzyme chargée de dégrader la thymine et l’uracile. La transmission est autosomique récessive, de sorte qu’il faut généralement deux modifications génétiques, une héritée de chaque parent, pour provoquer cette affection ; les porteurs d’une seule modification sont en général asymptomatiques. Le fait d’être porteur d’une modification génétique ne garantit pas l’apparition de la maladie. Comprendre les causes génétiques de la dihydropyrimidinurie peut aider les familles à déterminer qui pourrait être porteur ou présenter un risque plus élevé d’avoir un enfant atteint.

• Modifications de DPYS: Les modifications pathogènes du gène DPYS diminuent l’activité de la dihydropyrimidinase. Cela bloque la dégradation normale de la thymine et de l’uracile, entraînant une accumulation de dihydropyrimidines.

• Hérédité récessive: Deux modifications de DPYS sont nécessaires, une provenant de chaque parent, pour provoquer une dihydropyrimidinurie. Les personnes ayant une seule modification sont porteuses et ne présentent habituellement pas de signes.

• Deux variantes différentes: De nombreuses personnes atteintes héritent de deux modifications différentes de DPYS plutôt que de la même modification deux fois. Des combinaisons différentes peuvent modifier l’activité enzymatique et influencer l’intensité des manifestations.

• Parents porteurs: Si les deux parents sont porteurs, chaque grossesse présente un risque de 25% d’avoir un enfant atteint et un risque de 50% d’avoir un enfant porteur. Ce risque se répète à chaque grossesse.

• Antécédents familiaux: Le fait d’avoir une fratrie atteinte rend plus probable le fait que vous soyez porteur ou également atteint. Les apparentés au premier degré peuvent partager la même modification de DPYS par hérédité.

• Parents apparentés: Les parents ayant un lien de parenté biologique sont plus susceptibles de porter la même modification rare de DPYS. Cela augmente la probabilité qu’un enfant hérite de deux modifications.

• Variants fondateurs: Dans certaines familles ou communautés, une modification précise de DPYS peut être plus fréquente en raison d’une ascendance commune. Cela peut augmenter la probabilité que deux porteurs aient un enfant ensemble.

• Impact variable: Les mêmes modifications de DPYS peuvent entraîner des situations très différentes, allant de l’absence de signes à des troubles neurologiques ou du développement. Cette variabilité peut apparaître au sein d’une même famille.

• Modifications nouvelles: Une nouvelle modification de DPYS peut apparaître chez un parent ou chez un enfant, mais la plupart des cas surviennent lorsque les deux parents sont porteurs. La combinaison d’une modification nouvelle et d’une modification héritée est rare.

Transmission

La dihydropyrimidinurie n’est pas contagieuse ; elle ne peut pas être contractée par contact, par la toux ni par les activités quotidiennes. Il s’agit d’une maladie génétique transmise selon un mode autosomique récessif : un enfant doit hériter de deux copies non fonctionnelles du même gène, une de chaque parent, pour être atteint.

Les parents sont habituellement des porteurs sains. Lorsque les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte 25% (1 in 4) de risque d’avoir un enfant atteint de dihydropyrimidinurie, 50% (1 in 2) de risque d’avoir un enfant porteur, et 25% de risque d’avoir un enfant qui n’est ni atteint ni porteur. Si vous vous demandez comment la dihydropyrimidinurie se transmet, ce mode de transmission parent-enfant explique la transmission génétique de la dihydropyrimidinurie.

Quand tester vos gènes

Envisagez un test génétique si vous-même ou un enfant présentez des crises d’épilepsie inexpliquées, des retards du développement ou des signes neurologiques persistants, en particulier en cas d’augmentation de la thymine/uracile urinaire aux analyses de laboratoire. Un test est également indiqué avant d’instaurer une chimiothérapie par fluoropyrimidines (comme 5‑FU ou capecitabine) afin de prévenir une toxicité sévère. Les familles chez qui une variante de DPYS est connue peuvent faire tester les frères et sœurs ou réaliser un test pendant la grossesse après un conseil génétique.

La vie quotidienne avec une dihydropyrimidinurie peut aller de sans incident à frustrante, selon l’activité enzymatique dont vous disposez. Beaucoup de personnes demandent : « Qu’est-ce que cela signifie pour mon avenir ? », et la réponse honnête est que la plupart des personnes présentant des formes légères ont une espérance de vie normale et ne présenteront peut-être jamais de signes majeurs, tandis que celles qui ont un déficit enzymatique plus sévère peuvent être confrontées à des troubles de l’alimentation dans la petite enfance, à des crises d’épilepsie, à des retards du développement, ou à des difficultés d’attention et d’apprentissage nécessitant un soutien continu. Le parcours de chacun est un peu différent. Chez certaines personnes, les premiers signes de dihydropyrimidinurie apparaissent après certains médicaments, en particulier certains médicaments de chimiothérapie comme le 5‑fluorouracile ou la capécitabine, qui peuvent s’accumuler et provoquer des effets indésirables sévères lorsque cette enzyme est peu active.

Il peut être utile de se projeter à long terme. Le pronostic désigne la manière dont une affection a tendance à évoluer ou à se stabiliser au fil du temps. Pour beaucoup, une fois les facteurs déclenchants évités et la prise en charge adaptée, les signes se stabilisent et le développement progresse, parfois avec des traitements pour l’élocution, les capacités motrices ou les apprentissages. Les complications graves sont rares lorsque l’affection est reconnue, mais un déficit enzymatique non diagnostiqué peut rendre certains médicaments dangereux, ce qui explique l’importance d’un dépistage avant l’administration de ces médicaments.

Avec le bon soutien, l’avenir peut être plus prévisible et plus sûr. La plupart des enfants et des adultes atteints de dihydropyrimidinurie n’ont pas de mortalité accrue lorsque le diagnostic est connu et que les médicaments à haut risque sont évités ou administrés avec prudence ; les périodes à plus haut risque sont la petite enfance sans traitement en cas de déficit sévère et toute exposition aux médicaments de chimiothérapie sensibles sans test préalable. L’analyse génétique peut parfois apporter davantage d’éléments sur le pronostic. Parlez avec votre médecin de ce que votre situation personnelle pourrait signifier.

La dihydropyrimidinurie est traitée en réduisant l’exposition de votre organisme aux substances qu’il a du mal à dégrader et en encadrant étroitement les médicaments qui empruntent la même voie métabolique. La mesure essentielle consiste à faire preuve d’une grande prudence avec le médicament de chimiothérapie fluorouracil (5‑FU) et les médicaments apparentés ; de nombreuses personnes atteintes de dihydropyrimidinurie nécessitent une réduction de dose ou une éviction complète afin de prévenir des effets indésirables graves, comme des aphtes buccaux, une baisse des cellules sanguines ou une toxicité mettant en jeu le pronostic vital. En dehors des décisions relatives à la chimiothérapie, le traitement est généralement symptomatique : une alimentation équilibrée avec un apport protéique normal, une bonne hydratation et une prise en charge rapide des signes tels que des infections récurrentes, des crises d’épilepsie ou des préoccupations développementales chez l’enfant. Votre médecin peut proposer une analyse génétique à la recherche de variants de DPYD et, lorsqu’elle est disponible, une simple analyse d’urine ou de sang afin de mettre en évidence une augmentation des produits de dégradation des pyrimidines et d’orienter un dosage sûr. Les traitements ne fonctionnent pas de la même manière chez tout le monde, de sorte que les plans de soins sont individualisés et souvent coordonnés par les équipes de génétique, d’oncologie, de neurologie et de soins primaires travaillant ensemble.

Beaucoup de familles se demandent si la dihydropyrimidinurie est héréditaire ; dans la plupart des cas, elle est liée à des modifications d’un seul gène appelé DPYS, qui aide l’organisme à dégrader certains des constituants de base du matériel génétique. La dihydropyrimidinurie suit généralement un mode de transmission autosomique récessif, ce qui signifie qu’un enfant doit hériter d’une copie non fonctionnelle de DPYS de chacun de ses parents pour être atteint. Les parents qui portent une modification de DPYS n’ont habituellement aucun symptôme, et la gravité peut varier considérablement, même au sein d’une même famille, chez les personnes qui présentent deux modifications. Avoir une modification d’un gène ne signifie pas toujours que vous développerez la maladie ; les porteurs d’une seule modification de DPYS restent généralement en bonne santé. Si les deux parents sont porteurs, chaque grossesse comporte un risque de 25 % d’avoir un enfant atteint de dihydropyrimidinurie, un risque de 50 % d’avoir un porteur et un risque de 25 % de n’avoir ni l’un ni l’autre. Les analyses génétiques de DPYS et des examens spécialisés des urines peuvent confirmer la cause et orienter les décisions concernant le projet parental et la prise en charge.

Les personnes atteintes de dihydropyrimidinurie vivent parfois aussi avec une épilepsie, des retards du développement ou des caractéristiques autistiques, et ces affections peuvent influencer les difficultés du quotidien — les crises peuvent survenir de façon groupée lors d’infections virales, et les difficultés d’apprentissage ou les troubles du comportement peuvent paraître plus marqués pendant les périodes de stress ou de manque de sommeil. Les médecins parlent de « comorbidité » lorsque deux affections surviennent ensemble. Lorsque la dihydropyrimidinurie survient avec une épilepsie, la fièvre ou le manque de sommeil peuvent abaisser le seuil épileptogène, d’où l’importance d’avoir un plan d’action d’urgence et des consignes claires de la part de la neurologie. Si une chimiothérapie par fluoropyrimidines, comme le 5‑fluorouracile ou la capécitabine, est un jour nécessaire, la dihydropyrimidinurie peut augmenter le risque d’effets indésirables graves, car ces médicaments sont métabolisés par la même voie de dégradation ; les oncologues peuvent proposer un dépistage, adapter les doses ou choisir des alternatives. Une maladie hépatique ou rénale associée peut ralentir davantage l’élimination des sous-produits pyrimidiques, ce qui peut intensifier les signes neurologiques ou modifier les résultats biologiques. Comme différents troubles enzymatiques de la même voie peuvent se ressembler, la dihydropyrimidinurie peut être confondue avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase, si bien qu’une prise en charge coordonnée avec la génétique, la neurologie et l’oncologie aide à adapter la surveillance et le traitement.

Comment les gènes peuvent provoquer des maladies

Les humains possèdent plus de 20 000 gènes, chacun remplissant une ou plusieurs fonctions spécifiques dans le corps. Un gène indique au corps comment digérer le lactose du lait, un autre comment construire des os solides, et un autre encore empêche les cellules du corps de commencer à se multiplier de manière incontrôlée et de se transformer en cancer. Comme tous ces gènes ensemble représentent les instructions de construction de notre corps, un défaut dans l’un de ces gènes peut avoir de graves conséquences sur la santé.

Grâce à des décennies de recherche génétique, nous connaissons le code génétique de tout gène humain sain/fonctionnel. Nous avons également identifié qu’à certaines positions sur un gène, certains individus peuvent avoir une lettre génétique différente de la tienne. Nous appelons ces points sensibles des « variations génétiques » ou simplement des « variantes ». Dans de nombreux cas, des études ont pu démontrer que posséder la lettre génétique « G » à une certaine position est bénéfique pour la santé, tandis que posséder la lettre « A » à la même position perturbe la fonction du gène et provoque une maladie. Genopedia te permet de visualiser ces variantes dans les gènes et résume tout ce que nous savons grâce à la recherche scientifique sur les lettres génétiques (génotypes) qui ont de bonnes ou de mauvaises conséquences sur ta santé ou tes traits.