Adrénoleucodystrophie liée à l'X, forme cérébrale

À sa base, les causes de l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X sont des modifications du gène ABCD1 sur le chromosome X, qui entraînent une accumulation de certains acides gras à très longue chaîne, lesquels lésent la myéline du cerveau et peuvent mettre les glandes surrénales à rude épreuve. La modification du gène est généralement héritée d’un parent porteur, le plus souvent la mère, et l’affection touche principalement les hommes, bien qu’une nouvelle modification (de novo) puisse apparaître pour la première fois chez un enfant. Les antécédents familiaux et le sexe masculin sont les principaux facteurs de risque ; les femmes porteuses peuvent développer des troubles neurologiques ou surrénaliens plus légers et d’apparition plus tardive, et peuvent transmettre le gène à leurs enfants. Le fait de savoir qui développera la forme cérébrale, et à quel âge, varie fortement d’une personne à l’autre malgré une même modification du gène ; des facteurs biologiques tels que l’âge et l’activité immunitaire peuvent jouer un rôle, mais aucun facteur environnemental ou lié au mode de vie n’a été démontré. Avoir une modification du gène ne signifie pas que vous développerez forcément l’affection.

Facteurs de Risque Génétiques

Les modifications héréditaires du gène ABCD1 situé sur le chromosome X augmentent le risque de forme cérébrale de l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X. Le risque n’est pas une fatalité : il varie beaucoup d’une personne à l’autre. Les tests génétiques de l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X peuvent mettre en évidence une modification de ABCD1 et préciser qui, au sein d’une famille, est à risque.

• Modification du gène ABCD1: des modifications délétères du gène ABCD1 empêchent les cellules d’éliminer les acides gras à très longue chaîne. Cette accumulation peut enflammer la substance blanche du cerveau et retirer la myéline, l’enveloppe des nerfs. De nombreuses personnes atteintes d’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X présentent une variante de ABCD1 propre à leur famille.

• Hérédité liée à l’X: comme ABCD1 se situe sur le chromosome X, la transmission suit un mode lié à l’X. Une mère porteuse a 50% de risque de transmettre la variante à chaque enfant ; un père atteint la transmet à toutes ses filles (porteuses) et à aucun de ses fils.

• Un seul X masculin: les garçons et les hommes ont un seul chromosome X, donc une seule modification de ABCD1 peut provoquer la maladie. Ils présentent le risque le plus élevé de forme cérébrale pendant l’enfance ou l’adolescence.

• Porteuses féminines: les filles et les femmes ont deux chromosomes X, de sorte que la copie saine peut compenser certains effets d’une modification de ABCD1. La plupart restent indemnes de maladie cérébrale, mais certaines développent à l’âge adulte des troubles de la marche, de l’équilibre ou des nerfs lorsque l’inactivation du chromosome X favorise le gène altéré.

• Variantes de novo: une variante de ABCD1 peut apparaître pour la première fois chez un enfant, même si aucun des parents n’a d’antécédent d’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X. Il est rare que des parents ayant un test sanguin normal présentent un mosaïcisme germinal, ce qui signifie qu’une petite proportion des ovules ou des spermatozoïdes porte la variante et que le risque de récurrence est légèrement plus élevé lors des grossesses futures.

• Expression variable: la même modification de ABCD1 peut entraîner des évolutions très différentes de l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X au sein d’une même famille. Les modifications de l’ADN à elles seules ne permettent généralement pas de prédire qui développera la forme cérébrale ni à quel moment elle débutera.

• Antécédents familiaux: la présence d’une variante connue de ABCD1 chez un parent, un frère, une sœur ou un enfant constitue un facteur de risque génétique important. Le test des apparentés peut identifier les personnes porteuses de la variante ou atteintes, afin que la surveillance puisse débuter rapidement.

Transmission

L’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X n’est pas contagieuse ; vous ne pouvez pas l’attraper auprès d’une autre personne. Elle survient en raison d’une modification d’un gène situé sur le chromosome X.

Comme elle est liée à l’X, les mères porteuses de cette modification génétique ont 50 % de risque, à chaque grossesse, de la transmettre ; les fils qui l’héritent sont généralement atteints et exposés à la forme cérébrale pendant l’enfance, tandis que les filles qui l’héritent deviennent habituellement porteuses et peuvent développer plus tard des signes plus bénins au cours de la vie. Les pères porteurs de cette modification génétique la transmettent à toutes leurs filles et à aucun de leurs fils. Parfois, l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X apparaît pour la première fois dans une famille en raison d’une nouvelle modification génétique ; ainsi, la transmission génétique de l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X peut survenir même en l’absence d’antécédents familiaux connus.

Quand tester vos gènes

Envisagez un test génétique si vous avez des antécédents familiaux d’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X, d’insuffisance surrénalienne inexpliquée ou de symptômes neurologiques progressifs chez un garçon ou un apparenté masculin. Testez les apparentées féminines à risque pour déterminer leur statut de porteuse afin d’orienter la surveillance et le conseil familial. Le dépistage néonatal ou un test précoce pendant l’enfance permet une surveillance par IRM et une prise en charge en temps utile.

Regarder vers l’avenir peut sembler décourageant, mais de nombreuses familles se concentrent sur ce qu’elles peuvent faire dès maintenant pour protéger le cerveau et les glandes surrénales. Chez les garçons atteints d’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X (cALD), le pronostic dépend fortement de l’âge au diagnostic et du caractère précoce des anomalies cérébrales détectées à l’IRM. Sans traitement, la cALD à début pédiatrique évolue souvent rapidement en quelques mois à quelques années, entraînant une perte des acquis scolaires, des troubles moteurs et des atteintes de la vision ou de l’audition. La mortalité est élevée lorsque la maladie progresse sans traitement ; de nombreux enfants atteints d’une cALD agressive décèdent en quelques années après le début des symptômes, en raison d’une inflammation cérébrale rapide et de complications.

Une prise en charge précoce peut faire une réelle différence lorsque la cALD est dépistée avant l’apparition de signes majeurs. Si l’IRM cérébrale montre des lésions précoces et qu’un donneur compatible est disponible, une greffe de cellules souches hématopoïétiques (transplantation de cellules souches hématopoïétiques) peut ralentir ou arrêter les lésions cérébrales chez de nombreux enfants, en préservant les fonctions cognitives et motrices. La thérapie génique est une option dans certains centres et peut stabiliser la maladie à un stade précoce chez les garçons qui n’ont pas de donneur compatible. Un suivi régulier de la fonction surrénalienne est essentiel, car l’insuffisance surrénalienne est fréquente et se traite par un traitement hormonal substitutif quotidien, ce qui peut prévenir des crises potentiellement mortelles, même si l’atteinte cérébrale progresse.

Avec le temps, la plupart des personnes atteintes d’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X ont besoin d’une prise en charge associant suivi neurologique, rééducation et surveillance endocrinologique. Les adultes atteints de la forme myéloneuropathique associée peuvent développer une raideur à la marche et des troubles vésicaux, tandis que certains présentent aussi des problèmes surrénaliens ; ces évolutions sont généralement plus lentes que dans la cALD de l’enfance. Chez les femmes porteuses assignées de sexe féminin à la naissance, la forme cérébrale sévère est rare, mais des troubles légers de la marche ou de l’équilibre peuvent apparaître plus tard dans la vie. Connaître les premiers signes de l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X — comme de nouvelles difficultés d’attention ou scolaires, des changements de comportement, ou une fatigue inexpliquée et un assombrissement de la peau liés à des problèmes surrénaliens — peut permettre de réaliser rapidement une IRM et un bilan hormonal. Parlez avec votre médecin de votre pronostic personnel, notamment de la possibilité qu’une greffe, une thérapie génique ou des essais cliniques soient indiqués et de la fréquence du suivi.

Le traitement de l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X vise à ralentir précocement l’inflammation cérébrale et à préserver les fonctions du quotidien. La principale option modificatrice de la maladie est la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (greffe de moelle osseuse) ou la thérapie génique utilisant les propres cellules souches de la personne ; ces deux approches sont plus efficaces lorsque les modifications à l’IRM débutent à peine et que le handicap est minime. Les médecins utilisent également un traitement substitutif par hormones surrénaliennes si les glandes surrénales sont insuffisamment actives, ainsi que le contrôle des crises, la prise en charge de la spasticité et de la douleur, un soutien nutritionnel et une rééducation intensive pour aider à la marche, à la parole et aux activités quotidiennes. Les plans de traitement associent souvent plusieurs approches, et la prise en charge est généralement coordonnée dans des centres expérimentés dans les leucodystrophies. Tenez un journal de votre état, et partagez-le avec votre équipe soignante.

Dans l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X (X-ALD), des modifications d’un gène appelé ABCD1 sur le chromosome X perturbent la dégradation par les cellules des acides gras à très longue chaîne, entraînant une accumulation qui peut endommager la substance blanche du cerveau et les glandes surrénales. Comme ce gène se situe sur le chromosome X, les garçons qui héritent de cette modification sont habituellement atteints, tandis que les filles qui l’héritent sont souvent porteuses de la modification et peuvent développer des symptômes plus tard dans la vie. Une modification génétique ne signifie pas toujours que vous développerez la maladie. Même au sein d’une même famille et avec la même modification d’ABCD1, certains garçons développent la forme cérébrale pendant l’enfance alors que d’autres ne la développent jamais ; les raisons exactes ne sont pas entièrement comprises, et d’autres gènes ainsi que des facteurs de vie peuvent également influencer le risque. Les tests génétiques peuvent confirmer une modification d’ABCD1 dans une famille et aider à identifier les apparentés à risque ; c’est pourquoi les familles qui remarquent des signes précoces d’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X chez un enfant se voient souvent proposer un test génétique et un conseil génétique. Lorsqu’une mère porte une modification d’ABCD1, chaque enfant a 50% de risque d’en hériter ; les pères porteurs de cette modification la transmettent à toutes leurs filles, mais pas à leurs fils.

Des maladies comme la grippe ou les gastro-entérites peuvent être plus sévères chez les personnes atteintes d’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X, car beaucoup présentent aussi une insuffisance des glandes surrénales ; lors de fièvre, de déshydratation ou de traumatisme, elles peuvent avoir besoin de doses de stress plus élevées de corticoïdes pour prévenir une crise surrénalienne. Les médecins parlent de comorbidité lorsque deux affections surviennent ensemble. Les infections et les fortes fièvres peuvent aussi aggraver temporairement les signes neurologiques — plus de confusion, de déséquilibre ou de crises convulsives — et abaisser le seuil de survenue d’une crise chez les personnes qui ont déjà une épilepsie. Des difficultés d’attention, d’apprentissage ou de comportement peuvent coexister et masquer parfois les premiers signes de l’adrénoleucodystrophie cérébrale liée à l’X, retardant la reconnaissance des modifications cérébrales. Si une personne reçoit une greffe de cellules souches ou une thérapie génique, les médicaments immunosuppresseurs utilisés autour du traitement peuvent augmenter le risque d’infection ; même des affections mineures méritent donc une prise en charge rapide et une coordination entre spécialistes. Les interactions peuvent être très différentes d’une personne à l’autre, donc le fait de signaler tout nouveau diagnostic ou traitement à l’équipe soignante aide à adapter une prise en charge sûre et coordonnée.

Comment les gènes peuvent provoquer des maladies

Les humains possèdent plus de 20 000 gènes, chacun remplissant une ou plusieurs fonctions spécifiques dans le corps. Un gène indique au corps comment digérer le lactose du lait, un autre comment construire des os solides, et un autre encore empêche les cellules du corps de commencer à se multiplier de manière incontrôlée et de se transformer en cancer. Comme tous ces gènes ensemble représentent les instructions de construction de notre corps, un défaut dans l’un de ces gènes peut avoir de graves conséquences sur la santé.

Grâce à des décennies de recherche génétique, nous connaissons le code génétique de tout gène humain sain/fonctionnel. Nous avons également identifié qu’à certaines positions sur un gène, certains individus peuvent avoir une lettre génétique différente de la tienne. Nous appelons ces points sensibles des « variations génétiques » ou simplement des « variantes ». Dans de nombreux cas, des études ont pu démontrer que posséder la lettre génétique « G » à une certaine position est bénéfique pour la santé, tandis que posséder la lettre « A » à la même position perturbe la fonction du gène et provoque une maladie. Genopedia te permet de visualiser ces variantes dans les gènes et résume tout ce que nous savons grâce à la recherche scientifique sur les lettres génétiques (génotypes) qui ont de bonnes ou de mauvaises conséquences sur ta santé ou tes traits.